患者男，26岁。主因“头痛2周，四肢乏力1周”于2014年9月12日入院。患者2周前出现后枕部持续胀痛，1周前觉四肢无力，持重物、行走费力。查头颅CT示上矢状窦、右横窦高密度影(图1)，头颅MRI示皮层多发异常信号，头颅磁共振静脉成像(MRV)示上矢状窦、右横窦、乙状窦显影欠佳(图2)。既往肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)病史2年，病理诊断“微小病变型肾病”，1个月前再次出现血尿、蛋白尿，治疗后(具体不详)复查尿常规正常范围，目前口服醋酸泼尼松龙25mg 1次/d。以“颅内静脉窦血栓形成，静脉性脑梗死，肾病综合征”收入院。入院体检：神清语利，双视乳头轻度水肿；左上肢肌力5-级，余肢体肌力5级，病理征(-)；颈抵抗(+)，颏胸三横指，布鲁津斯基征、克尼格征(-)；余未见异常。辅助检查：血生化：总蛋白41.1g/L，白蛋白27.0g/L，胆固醇5.5mmol/L，低密度脂蛋白3.28mmol/L；24h尿蛋白定量0.05 g；凝血功能：纤维蛋白原6.30g/L，D-二聚体2.02mg/L，抗凝血酶III 107.0％；血同型半胱氨酸30.7μmol/L；抗心磷脂抗体IgA/G/M<10 Ru/ml，抗β2-糖蛋白I抗体IgA/G/M 40.0Ru/ml。腰椎穿刺：压力290mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，脑脊液无色透明，常规、生化正常。颈静脉超声：右颈内静脉J3以远血栓(部分型)。血、尿、粪常规、甲状腺功能、肿瘤标记物、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、蛋白C、蛋白S、糖化血红蛋白正常。入院后予巴曲酶10U临时1次静脉滴注降低纤维蛋白原(降纤)，低分子肝素钠0.8ml 1次/12h皮下注射，序贯华法林口服抗凝，维持INR在2-3，甘露醇、甘油果糖静脉滴注降颅压、减轻细胞水肿，补液维持血容量，同时补充叶酸、维生素B6、维生素B12纠正高同型半胱氨酸血症，继续糖皮质激素口服。治疗后患者症状改善，体检无异常，复查颈静脉超声示右颈静脉异常信号消失，头颅MRV示颅内静脉窦血栓形成(图3)，治疗12d后复查腰椎穿刺脑脊液压力195mmH2O，脑脊液常规、生化正常。
讨论
颅内静脉系统血栓形成属特殊类型脑血管病，主要表现为头痛、视乳头水肿、癫痫、偏瘫、精神异常及意识障碍等。病因复杂，易栓状态是其危险因素之一，包括抗凝血蛋白缺乏、凝血因子V Leiden基因突变、口服避孕药等，其他少见病因如NS、系统性红斑狼疮等。
NS常合并肾静脉血栓、肺栓塞及深静脉血栓，合并颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis，CVST)罕见报道。CVST表现多样，缺乏特异性，易误诊漏诊。
NS并发CVST主要原因是NS所致高凝状态：NS患者体内大量抗凝血因子随尿液排出，低蛋白血症促进肝脏合成凝血因子及纤维蛋白原代偿性增加，凝血纤溶系统失衡。血浆胶体渗透压降低，有效循环血量减少致血液浓缩；高脂血症增加血液黏滞度；糖皮质激素加重脂代谢和凝血纤溶系统紊乱，以及体内免疫复合物增多等均可加重高凝状态。β2-糖蛋白I有抗凝作用，为抗磷脂抗体的主要靶抗原，抗β2-糖蛋白I抗体与抗心磷脂抗体为自身免疫性抗体，属抗磷脂抗体，与β2-糖蛋白I结合中和其抗凝作用，诱发血栓。NS患者抗β2-糖蛋白I抗体及抗心磷脂抗体阳性率高于正常人群，在NS发展过程中起重要作用，是高凝状态或血栓形成的重要指标，故抗磷脂抗体阳性的原发性NS患者抗凝治疗应更为积极。NS患者体内大量B族维生素随尿液排出导致同型半胱氨酸代谢障碍是血栓形成的独立危险因素。
CVST主要见于20-45岁初次发病或病情控制不佳的男性NS患者。成年NS患者微小病变型肾病发病率较低，但以微小病变型肾病并发CVST居多。可能是不同病理类型产生易栓因子不同，致血栓形成部位不同，具体病理生理机制仍有待探讨。
对怀疑CVST患者，CT联合CT静脉成像(CTV)或MRI联合MRV都可作为首选影像学检查方法，全脑数字减影血管造影(DSA)目前仍是诊断的金标准，但不作为首选及常规检查手段。多数情况下，MRI联合MRV可替代DSA，是诊断和随访的优选手段。对怀疑CVST的NS患者，应选择对肾功能影响小的检查方法(MRI联合MRV)，若仍无法明确，再考虑DSA。
NS合并CVST原则上参照普通人群CVST治疗，包括病因治疗、抗凝、溶栓及对症治疗。无抗凝禁忌者应及早使用低分子肝素或普通肝素，序贯华法林抗凝，颅内出血非抗凝禁忌证。积极抗凝病情仍加重，可考虑溶栓治疗。目前缺乏抗血小板或降纤治疗有效性和安全性证据，但伴血小板增多或高纤维蛋白原血症等血液成分异常的患者，可能从中获益。除基础疾病治疗需要，应避免使用糖皮质激素。
然而，肝素主要通过激活抗凝血酶III(AT III)发挥抗凝作用，NS患者AT III大量丢失、体内ATIII缺乏是抗凝效果欠佳的原因之一。故有学者建议给予抗凝血酶直接替代或补充新鲜冰冻血浆治疗，是否以维生素K拮抗剂为序贯治疗仍存在争议。NS患者高凝状态在病情控制后仍会持续数月甚至1-2年，建议合并CVST的患者抗凝治疗6-12个月甚至更长时间。
普通CVST患者病死率约为6％-15％，视乳头水肿、意识障碍、年龄>33岁、诊断过程>10d、颅内出血及直窦受累等提示预后不良。NS合并CVST患者预后与之相似，早期诊断和正确治疗对改善临床预后至关重要。
本例患者青年男性，急性起病，主要表现颅内压增高，影像支持CVST，NS的确诊证据充分，未查见其他CVST常见原因，考虑NS为其易栓因素。因患者病程较短未复查相关指标，根据抗磷脂抗体综合征(antiphospholipidsyndrome，APS)诊断标准，尚不能诊断APS，需动态观察。患者入院后予降纤、抗凝、补液、补充B族维生素等治疗，病情改善。因患者存在NS，我们建议长期抗凝治疗。
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