糖尿病性非酮症偏侧舞蹈症 (h e m i c h o r e a associated withnon-ketotic hyperglycemia, HC-NH) 是一组以非酮症高血压、偏身舞蹈症以及头颅MRIT1加权像 (T1 weighted imaging, T1WI) 基底节区高信号为特点的综合征。1960年Bidwell等[1]首次报道该综合征, 本研究对中南大学湘雅医院2013年10月至2015年4月收治的3例HC-NH患者进行总结, 并结合国内外文献, 对其临床特点和发病机制进行探讨。
1 临床资料
病例1, 女, 63岁, 主诉:左侧肢体不自主运动1个月, 加重2周。患者1个月前无明显诱因出现左上肢不自主运动, 幅度较小, 睡眠时消失, 对日常生活无严重影响, 无肢体疼痛、麻木、乏力, 无头晕、发热, 未予重视。2周前左上肢不自主运动较前加重, 同时出现左下肢不自主运动, 呈舞蹈样,幅度较大, 不能坐立和行走, 夜间无法入睡, 严重影响生活, 并伴有左侧肢体麻木、疼痛不适。当地医院查血糖23.3 mmol/L, 尿糖 (4+) , 尿酮体 (–) , 肌酶普遍增高, 头部CT平扫提示右侧基底节区高密度灶, 当地医院住院治疗10 d (具体诊治不详) , 症状无明显改善, 入中南大学湘雅医院 (2013年10月15日) 求进一步诊治。既往有糖尿病史20余年,使用胰岛素控制血糖, 近2个月来自行停用胰岛素, 未监测血糖。否认高血压及冠心病病史。入院体格检查:体温36.5℃, 血压154/63 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) ,脉搏87 min–1, 呼吸20 min–1, 神志清楚, 言语流利, 高级智能正常, 颅神经未见异常。颈软, 左侧肢体肌力5级, 肌张力稍低, 左侧肢体可见持续性舞蹈样不自主动作, 幅度大, 睡眠时消失, 右侧肢体肌力、肌张力正常, 深浅感觉正常, 双侧病理征阴性。辅助检查:血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血脂、甲状腺功能、风湿免疫全套、铜蓝蛋白大致正常。空腹血糖10.87 mmol/L, 糖化血红蛋白10.87%, 外院头部CT (2013年10月6日) :右侧基底节区片状高密度灶。颅脑MRI (2013年10月15日) :右侧基底节区斑片状短T1稍长T2信号影, 液体衰减反转恢复 (fluid attenuated inversion recovery, Flair) 序列呈稍高信号, 范围约3.5 cm×1.8 cm (图1) 。治疗方案:甘精胰岛素联合门冬胰岛素控制血糖, 氟哌啶醇 (1 mg, 每日3次) 和硫必利 (50 mg, 每日3次) 控制舞蹈症状, 3 d后舞蹈症状控制欠佳, 将药物剂量增加至硫必利100 mg, 每日3次, 氟哌啶醇2 mg, 每日3次, 同时予以酒石酸唑吡坦镇静, 阿司匹林抗血小板聚集, 改善循环, 护脑及对症支持治疗。患者血糖平稳下降, 1周后舞蹈样动作幅度及频率显著减少, 病情好转出院 (2013年10月25日) 。出院1个月后电话随访, 患者出院后3周于当地医院复查头部CT提示右侧基底节区高密度灶密度较前减低, 硫必利及氟哌啶醇已逐渐减量停用, 患者未再出现舞蹈样不自主运动。
病例2, 女, 78岁, 主诉:突起左侧肢体不自主活动2个月。患者2个月前无明显诱因突起左侧肢体不自主运动, 活动时出现, 紧张时加重, 安静时减轻, 睡眠时消失, 伴有左侧肢体阵发性麻木、胀痛, 无明显头晕、头痛、肢体乏力。1个月前就诊于当地医院, 头部CT示右侧基底节区高密度灶, 并发现血糖明显增高, 随机血糖17.6mmol/L, 当地医院予以控制血糖, 改善循环, 营养神经等治疗, 患者左侧肢体不自主运动逐渐好转后出院。出院后患者未按照要求口服降糖药, 未监测血糖, 左侧肢体不自主活动再次加重, 入中南大学湘雅医院求进一步诊治。既往史:否认高血压、冠心病、糖尿病病史。入院体格检查:温度36.2℃, 血压143/75mm Hg, 脉搏102 min–1, 呼吸20 min–1, 神清语利, 双瞳孔等大 (3 mm) 等圆, 光反射灵敏, 眼球活动自如, 未见眼球震颤, 口角无歪斜, 伸舌居中, 左侧肢体肌张力降低, 右侧肢体肌张力正常, 四肢肌力5级, 左侧偏身舞蹈样动作, 深浅感觉正常, 双侧病理征阴性。辅助检查:血常规、尿常规、大便常规未见异常;空腹血糖9.2 mmol/L, 糖化血红蛋白10.2%;肾功能检查尿酸稍高 (425.8μmmol/L) ;血脂示三酰甘油增高 (2.85 mmol/L) ;凝血功能示纤维蛋白原增高 (4.27 g/L) , D-二聚体增高 (0.7 mg/L) ;余肝功能、电解质、甲状腺功能、梅毒抗体、HIV抗体未见异常。外院头部CT (2015年3月10日) :右侧基底节区高密度灶。头部MRI (2015年3月11日) :右侧基底节区T1稍高信号, T2稍低信号, 增强扫描可见部分强化 (图2) 。治疗方案:予以胰岛素控制血糖、阿普唑仑镇静、氟哌啶醇控制舞蹈症状, 氟哌啶醇初始剂量为2mg, 每日3次, 3 d后加量至4 mg, 每日3次, 3 d后患者舞蹈样动作逐渐好转。住院1周后出院时 (2015年4月30日) 仍有左上肢轻微不自主运动。出院后2周电话随访, 患者血糖控制稳定, 氟哌啶醇已停用, 不自主运动完全消失。
病例3,女, 78岁, 主诉:突起左侧肢体不自主活动2个月。患者2个月前无明显诱因突起左上肢不自主抖动, 呈持续性, 无肢体疼痛、麻木、乏力、言语不清等不适, 约5 d后出现左下肢不自主运动, 且左上肢不自主活动幅度增大, 活动时加重, 睡眠时消失, 于当地医院检查发现血糖增高, 最高血糖25 mmol/L, 尿糖(2+) , 酮体 (–) , 头部CT示右侧基底节区高密度灶, 当地医院予以控制血糖、扩血管等治疗, 症状未明显好转来中南大学湘雅医院, 门诊行头部MRI示:右侧基底节区不规则异常信号灶, 为求进一步诊治入院。既往史:否认高血压、冠心病、糖尿病病史。入院体格检查:温度36.5℃血压132/70 mmHg, 脉搏60 min–1, 呼吸20 min–1, 心肺听诊无明显异常, 左下肢踝关节可见红肿压痛, 右下肢无异常。神经系统检查:神清语利, 双瞳孔等大 (直径3 mm) 等圆, 光反射灵敏, 颅神经检查未见异常, 四肢肌力5级, 左侧偏身舞蹈样动作, 深浅感觉正常, 双侧病理征阴性。辅助检查:门诊MRI (2015年4月27日) :右侧基底节区可见不规则短T1长T2信号灶, Flair序列呈高信号, 磁敏感加权成像 (susceptibility weighted imaging, SWI) 呈稍高信号 (图3) 。入院后血常规, 大便常规未见异常, 尿常规:尿糖 (2+) , 酮体 (–) , 空腹血糖8.12 mmol/L, 糖化血红蛋白9.6%, 血脂:低密度脂蛋白稍高(3.85 mmol/L) , 凝血功能:D-二聚体增高(0.96 mg/L) ;肝肾功能、电解质、血清铜蓝蛋白、甲状腺功能均未见异常。治疗方案:予以二甲双胍片0.5 g, 每日2次控制血糖, 氟哌啶醇2 mg, 每日3次控制舞蹈症状, 同时予以营养神经、改善循环及对症支持治疗, 患者空腹血糖控制在6.0~8.0 mmol/L, 餐后血糖控制在7.3~11.1 mmol/L, 4 d后患者左侧肢体不自主运动明显好转, 1周后不自主运动基本控制出院 (2015年5月4日) 。嘱患者出院后1周内逐渐将氟哌啶醇减量, 2周后电话随访, 患者未再出现左侧肢体不自主运动。
2 讨论
HC-NH的发病率<1/10万, 多数患者有明确的糖尿病史, 也可以是部分糖尿病患者的首诊原因。国外的两项Meta分析[2,3]显示:HC-NH患者中亚洲人占86%~91%, 女性较男性多见, 男女比为1:1.76, 平均发病年龄约为71岁,提示该病多见于血糖控制不良的亚洲老年女性。舞蹈症状为急性或亚急性起病, 表现为肢体持续性的快速、无规律、无目的、不自主舞蹈样动作以及面部异常动作, 累及单侧多见, 少数累及双侧, 精神紧张和情绪激动时加重, 休息后减轻, 睡眠时消失。不伴有意识障碍, 无偏瘫、反射亢进以及病理征等锥体束损害表现, 亦无客观感觉障碍。患者发病时血糖显著增高, 但不伴有酮症, MRI显示对侧基底节区异常信号病灶, 经控制血糖及对症治疗可迅速改善病情、逆转影像学改变。
HC-NH患者的神经影像学表现具有特征性, 为患侧肢体对侧纹状体CT平扫高密度影, CT值45~50 Hu;在颅脑MRI上T1WI呈高信号, T2WI多呈低信号,少数可表现为高信号、等信号或混杂信号。病灶边界清楚, 无明显水肿和占位效应, 弥散加权成像 (diffusion weighted imaging, DWI) 序列在早期呈高信号或稍高信号, 后期逐渐降低, 增强扫描早期可见强化,病变局部可有轻度萎缩, 病变侧脑室可有轻度扩大, 病灶不累及内囊。此种影像学改变可随着病情的好转减弱或消失, 但影像学改变明显晚于临床症状的好转。
随着影像学的发展, 更多的特殊影像学检查被用于探索HC-NH患者纹状体处的病变性质。正电子发射计算机断层显像 (position emission computed tomography, PET) 检查发现病灶侧壳核、尾状核糖代谢较对侧减低[4], 单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography, SPECT) 检查发现病灶侧基底节区血流灌注调节紊乱[4,5], 提示病灶处存在血管功能障碍及代谢紊乱;磁共振波谱 (magnetic resonance spectrum, MRS) 分析发现患侧基底节区N-乙酰天冬氨酸/肌酐 (NAA/Cr)的比值下降, 胆碱/肌酐 (Cho/Cr) 的比值增高, 并可出现乳酸峰, 分别提示病灶处存在神经元破坏、胶质细胞增生以及缺血改变[6,7]。磁敏感加权成像上病灶处可呈低信号改变, 提示该处可能有顺磁性物质的沉积[8]。
基底核为大脑皮质下一组灰质核团, 包括尾状核、壳核、苍白球、丘脑底核和黑质等, 组成多条神经环路对运动功能进行调节。新纹状体释放γ-氨基丁酸 (GABA) 至丘脑底核,后者释放谷氨酸至苍白球内侧部以及黑质网状部, 抑制皮质运动功能;黑质致密部神经元释放多巴胺 (DA) 至新纹状体, 通过调节新纹状体神经元的功能, 易化皮质运动功能。GABA功能减退或DA功能亢进均可导致皮质运动过度易化, 导致舞蹈症发生。非酮症高血糖状态通过何种具体机制导致偏侧舞蹈症状以及纹状体区特异性影像学改变尚不完全清楚, 目前推测主要与糖尿病微血管病变、高血糖所致的急性血脑屏障功能障碍以及非酮症高血压状态导致的基底核区代谢障碍有关。具体机制有以下几种学说。
1) 代谢紊乱学说。糖尿病患者本身基底节核存在微血管病变, 高血糖状态下基底节核区缺血缺氧加重, 神经元进入无氧代谢状态, 三羧酸循环被抑制, 神经元以GABA作为主要能量来源。合并酮症的高血糖患者可利用乙酰乙酸再合成GABA, 而不合并酮症的高血糖患者无法利用乙酰乙酸合成GABA, 因此GABA递质得不到补充而迅速耗竭, 导致神经递质平衡破坏, 易化丘脑-皮质反馈, 最终产生舞蹈样的锥体外系症状[9,10]。但多数HC-NH患者舞蹈症为单侧发病, 因此系统性的代谢紊乱不能完全解释单侧舞蹈症状的发生。
2) 出血性损伤学说。脑出血后高铁血红蛋白在MRI T1WI上可表现为高信号, 因此有学者提出纹状体区微出血或梗死后出血学说, Mestre等[11]通过病理检查发现病灶区含铁血黄素沉积支持该学说。但不同于常规脑出血的是病灶仅局限于纹状体, 一般不累及丘脑及内囊, 无水肿及占位效应, 且磁共振上T1WI高信号持续时间较长,T2WI信号演变不符合常规血肿的演变特征[12],提示该异常信号与常规动脉破裂脑出血机制不同。
3) 缺血性损伤学说。Abe等[13]对HC-NH患者基底节脑组织进行活检, 结果显示小动脉各层增厚和闭塞, 合并斑片状坏死、新生血管生成和血管旁炎症, 推测纹状体区缺血与病变发生有关。动物实验表明对大鼠大脑中动脉施行暂时性的阻断, 7d后MRI上出现类似该病的纹状体T1WI高信号的表现, 称为“迟发性缺血性高信号 (DIH)”[14], DIH在病理基础主要为缺血灶内神经元损害和胶质细胞增生, 超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD) 介导的氧化应激为DIH的病理生理机制之一[2],SOD中的锰元素在磁共振T1WI上呈现为高信号;此外胶质细胞 (特别是饲肥星形胶质细胞) 浸润也是T1WI高信号的原因之一。
4) 离子沉积学说。CT高密度灶, MRI T1WI高信号提示该处可能有钙盐或其他矿物质异常沉积, Nath等[14]对1例患者进行尸检发现病灶中有点状钙化, 但大部分患者的病灶能完全恢复, 不支持钙化所致;Fujilka等[15]研究表明短暂的局部缺血性损伤可导致纹状体区锰离子蓄积, 锰离子作为顺磁性物质缩短T1弛豫时间,导致T1WI高信号表现;并且可形成锰-超氧化物歧化酶 (Mn-SOD) 沉积于星形细胞线粒体, 滞留时间相对较长, 与该病MRIT1WI高信号持续时间相对较长符合。
5) 感染及自身免疫炎性反应学说。Wang等[16]报道3例HC-NH患者发病前有呼吸道/泌尿系感染,脑脊液中免疫球蛋白Ig G, Ig G指数及Ig G合成率增高;Chang等[17]对1例HC-NH患者进行脑脊液分析, 发现脑脊液细胞数轻度增高及蛋白浓度增高, 提示中枢神经系统的炎性改变可能参与HC-NH的发生。Ahlskog等[18]报道1例HC-NH患者大脑纹状体中抗谷氨酸脱羧酶65 (GAD-65) 滴度明显升高, 提示GAD-65介导的自身免疫损伤参与HC-NH。GAD为GABA能神经元的标志之一, 在纹状体内分布较多, 抗GAD-65抗体存在于70%~90%的I型糖尿病患者和少部分II型糖尿病患者。高血糖引起的高渗状态导致血脑屏障通透性增加, 通过血脑屏障的抗体 (如抗GAD-65抗体) 增加, 在脑内引起免疫反应, 导致GABA能神经元损伤。
6) 神经变性学说。周围神经病是糖尿病的并发症之一, 发病机制与高血糖导致神经髓鞘脱失相关, 推测高血糖亦可以损害中枢神经脱髓鞘改变, 髓鞘结合水与轴突游离水的选择性混合导致T1弛豫时间缩短, 可解释影像学上TIWI高信号改变[19]。另有学者认为高血糖或高渗透压可导致纹状体内蛋白质华勒变性, 变性中蛋白质脱水可解释相应的影像学改变[20]。
7) 其他。糖尿病患者外周血中可出现棘形红细胞, 血液中棘形红细胞增多的糖尿病患者更容易出现偏侧舞蹈症, 且舞蹈症状持续时间更长。高血糖高渗状态可造成红细胞形态异常, 棘形红细胞增多, 增加血液黏滞度, 加重微循环障碍及组织缺血缺氧[21]。此外, 雌激素可降低DA递质的功能, 增加DA受体密度, 使之发生超敏反应, 从而对黑质-纹状体系统的DA产生抑制作用。绝经后女性患者体内的雌激素含量明显下降, 对黑质-纹状体系统DA的抑制减弱, 因而HC-NH患者女性多见[5]。此外, HC-NH患者以亚洲人多见, 提示可能存在导致种族易感性的遗传背景。
H C-N H的治疗以控制血糖为主。症状轻微的HC-NH患者仅通过控制血糖可以使症状得到改善。在血糖得到控制的情况下若舞蹈症状仍未缓解并严重影响患者生活质量时, 应予以对症治疗。常用的药物为多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇、硫必利、氯丙嗪等, 必要时可以联合应用镇静药物, 如地西泮、氯硝西泮等。需注意应用多巴胺受体拮抗剂可能引起帕金森样锥体外系症状, 使用时应从小剂量开始, 缓慢加量, 采取个体化治疗方案。除药物治疗外, 近来研究[22]发现低频重复经颅磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation, r TMS) 可使皮质兴奋性降低及神经可塑性提高, 抑制肌张力障碍。脑深部电刺激[23]及毁损术[24]等外科手术方法也有报道, 但临床少用。本病预后多数良好, 经控制血糖及对症治疗, 舞蹈症状可完全消失, 不留后遗症。如果不积极控制血糖, 舞蹈症状可能由单侧发展为双侧, 也有极少数病例尽管血糖控制良好、影像学异常信号消失, 但舞蹈症状仍持续存在。
参考文献（略）
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