新型隐球菌为土壤真菌，随泥土颗粒或干燥颗粒被患者吸入肺泡后，与机体发生免疫反应导致肺隐球菌病[1，2]。当机体免疫力降低，免疫功能受抑制或头部外伤时，可诱发中枢神经系统感染[1]。新型隐球菌性脑膜炎属新型隐球菌中枢神经系统感染性疾病，发病率低，临床症状不典型，易出现误漏诊。城固县医院作为基层医疗机构，2015年2月—2016年6月收治新型隐球菌性脑膜炎4例，早期均未能确诊，现回顾其临床资料分析误诊原因如下，以期提高临床医师对该病的认识。
本组4例均为男性，年龄20~57岁。1例因血小板减少服用醋酸泼尼松治疗2个月，1例可疑人类免疫缺陷病毒(HIV)感染，1例有饲养鸽子史。从发病到首次就诊时间10d~3个月。
4例均以头痛起病，为额顶部或后枕部持续性闷胀痛；入院前5~10d均出现发热，体温最高39.8℃；3例伴恶心、呕吐，无喷射状呕吐；1例伴咽痛、咳嗽，无咳痰。4例胸、腹及脊柱查体均未见明显异常。神经系统查体：3例颈抵抗，脑膜刺激征阳性；1例未见明显异常。
4例查血白细胞计数均正常，3例中性粒细胞百分比升高(0.786~0.908)；1例丙氨酸转氨酶(76U/L)、总胆红素(25.1μmol/L)及直接胆红素(8.6μmol/L)轻度升高；4例血电解质、肾功能、血糖检查均正常。脑脊液检查：压力230~350mmH2O，有核细胞(2~112)×106/L，葡萄糖3.01~7.76mmol/L，氯化物98.00~112.56mmol/L，蛋白215~266mg/L；首次脑脊液检查检出新型隐球菌2例，余2例(怀疑HIV感染和醋酸泼尼松治疗者)第2次脑脊液检查检出新型隐球菌。头颅MRI平扫：1例小脑扁桃体下缘变尖并位置下移，副鼻窦炎；3例未见特异性改变。
4例均因头痛曾在门诊就诊2次以上，诊断为紧张性头痛1例，头痛待查3例，予镇痛等对症治疗后，症状未见缓解。3例后因出现发热收入院治疗，入院后行腰椎穿刺脑脊液检查，1例检出新型隐球菌明确诊断，2例未检出病原体，分别诊断为病毒性脑膜炎和结核性脑膜炎，并分别给予抗病毒及抗结核治疗后症状未见好转，再次行腰椎穿刺脑脊液墨汁染色示新型隐球菌阳性，遂明确诊断；1例因出现发热以急性上呼吸道感染收入呼吸内科，予抗病毒及抗感染治疗后症状未见好转，转上级医院后行腰椎穿刺脑脊液墨汁染色示新型隐球菌阳性，明确诊断。4例误诊时间17d~3个月。
4例确诊后，3例予两性霉素B静脉滴注、5-氟尿嘧啶口服，同时予降颅压、保肝等治疗，经治疗后2例连续复查脑脊液3次、1例连续复查脑脊液2次均未检出新型隐球菌，治愈出院，住院时间9d~5个月，2例随访6个月，1例随访1年，均未遗留神经系统并发症，且未复发。1例怀疑HIV感染者转当地传染病专科医院治疗，经电话随访，于转院后2d死亡。
新型隐球菌性脑膜炎发病隐匿，表现为慢性或亚急性过程，起病前可有上呼吸道感染或肺部感染[1]，可能合并肺隐球菌病[3]。少数接受免疫抑制治疗或免疫缺陷的该病患者可急性起病，病死率高[4，5]。该病根据中枢神经系统感染症状、体征和头颅影像学改变，临床一般分为脑膜炎型和脑瘤型，脑瘤型少见，术前很难确诊[1]。本组均有头痛、发热，3例伴恶心、呕吐，3例脑膜刺激征阳性，无脑神经和脑实质损害表现，无颅内占位性病变症状和体征，符合脑膜炎型临床表现。
新型隐球菌性脑膜炎常规实验室检查无特异性，外周血白细胞数正常或轻度升高，中性粒细胞常升高；脑脊液压力明显升高，大多数>200mmH2O甚至部分>300mmH2O，细胞数轻至中度增多，淋巴及单核细胞数常增多[6，7]。在长期应用大剂量糖皮质激素治疗及有获得性免疫缺陷综合征的该病患者中，即使是在疾病活动期，脑脊液细胞数也可极低甚至正常[5]。本病影像学表现多种多样，特异性差[6]，可能为缺血性改变或软脑膜软化灶[8]。本组血白细胞计数均在正常范围，3例中性粒细胞百分比升高；首次脑脊液检查压力均>230mmH2O，2例第2次行腰椎穿刺脑脊液检查时压力>300mmH2O，2例脑脊液有核细胞数和葡萄糖未见显著改变，2例2次行腰椎穿刺脑脊液检查者有核细胞数均较低。
新型隐球菌性脑膜炎的诊断多依据病史、症状、体征、脑脊液墨汁染色及病理检查结果。本病作为中枢神经系统感染性疾病，多以头痛为首发症状，同时伴发热及恶心、呕吐，还可能伴有抽搐、瘫痪等脑实质损害症状[8]，体征上可能出现脑神经损害体征或颅内占位性病变体征。腰椎穿刺脑脊液常规检查可见压力升高、葡萄糖水平降低，增强CT检查可能见软脑膜不同程度强化灶[8，9]。因此，本病与病毒性脑膜炎及结核性脑膜炎等其他中枢神经系统感染性疾病鉴别较困难[10，11，12]。而且对于HIV感染等存在免疫抑制者，还易误诊为细菌性脑膜炎[5]。本组最终经腰椎穿刺脑脊液墨汁染色检出新型隐球菌确诊。
既往研究发现，中枢神经系统感染性疾病发病率居前3位的依次为病毒性脑炎(50.0%)、化脓性脑膜炎(23.0%)、结核性脑膜炎(21.9%)，隐球菌性脑膜炎仅占5%，提示隐球菌神经系统感染发病率较低，而其首诊误诊率却高达72.6%[3]。临床医师对新型隐球菌性脑膜炎缺乏警惕性，接诊此类患者时一般考虑为常见病原菌感染，从而发生误诊，尤其是既往健康，相比存在免疫抑制患者该病发病率更低，更易导致误诊[5]。如本组2例既往健康，1例误诊为病毒性脑膜炎，1例误诊为急性上呼吸道感染。
新型隐球菌性脑膜炎一般呈亚急性或慢性病程[8]，临床遇及以头痛就诊患者时接诊医师不能把当前症状与之前出现症状联系起来，考虑为上呼吸道感染或其他原因引起的头痛，仅予对症处理。本组1例头痛40d，门诊诊断为紧张性头痛，治疗后病情无缓解，后头痛加重并出现发热，查体双肺未闻及明显干湿性啰音，无脑膜刺激征或其他神经系统阳性体征，血白细胞总数正常，中性粒细胞百分比升高，诊断为急性上呼吸道感染，积极予抗病毒及抗感染治疗后症状无缓解，转上级医院行脑脊液检查新型隐球菌阳性确诊。另1例头痛症状持续长达3个月，当地医院予对症治疗后症状无缓解，出现发热后方考虑神经系统感染收入我院，行脑脊液墨汁染色检查示新型隐球菌阳性而确诊。2.3.3鉴别诊断困难：临床常见的中枢神经系统感染包括病毒性脑炎、化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎，均会出现头痛、发热[10]，起病缓急及病程可有不同。结核性脑膜炎同样为亚急性病程，伴发热、脑膜刺激征阳性，最难从临床症状上与新型隐球菌性脑膜炎鉴别[12，13]。结核性脑膜炎患者发热比例较新型隐球菌性脑膜炎患者高，而新型隐球菌性脑膜炎患者较多出现脑神经损害症状、视乳头炎和脑疝，脑脊液检查颅内压>1000mmH2O、白细胞计数<100×106/L、氯化物>118mmol/L的比例较高[11，12]。二者确诊仍需在脑脊液中查找到病原菌。但脑脊液新型隐球菌检出率较低，首次检出率仅为44.12%[13]，且病菌培养需要时间较长，故新型隐球菌性脑膜炎临床早期诊断困难。本组1例青壮年男性，以头痛、发热起病，有脑膜刺激征，无其他部位结核感染病史及结核中毒症状，入院后首次脑脊液检查压力升高(230mmH2O)，未检出病原体，诊断为病毒性脑膜炎，抗病毒治疗后未见缓解，再次脑脊液检查压力明显升高(350mmH2O)，细胞数降低，检出新型隐球菌，方确诊。另1例青壮年男性，有糖皮质激素治疗史，就诊时有神经系统感染表现，考虑为结核性脑膜炎，首次腰椎穿刺脑脊液墨汁染色未检出病原体，予诊断性抗结核治疗后病情未见好转并渐加重，再次行脑脊液墨汁染色示新型隐球菌阳性，方确诊。
近年来随着社会经济的发展，人口流动性的增加，HIV感染者及存在免疫抑制者人数逐渐增加，新型隐球菌感染风险亦有所增加。1995年1月—2004年12月的10年间，中山大学附属第三医院诊治了新型隐球菌感染101例[6]，而在2010年1月—2013年12月的4年间该院诊断新型隐球菌感染102例[13]。虽然这仅为单中心数据，但是一定程度上提示了新型隐球菌感染发病率较前明显升高。新型隐球菌存在于土壤及鸽粪中，鸽子和家禽是其重要的传染源[13]。考虑到城固县医院为基层医院，多数居民生活在农村，存在家禽及鸟类接触史，临床医师更应提高警惕，对于年老、糖尿病[14]、有吸毒史及HIV感染风险者要考虑到该病可能。
临床医师接诊患者时应详细询问病史，结合查体及医技检查结果，密切观察病情变化，开拓诊断思维，必要时复查相关检查。同时临床医生应加强学习，注意知识更新，临床工作中遇及疑难问题时，不仅要注重与上级医师、同事沟通、讨论，还要注意复习相关文献。
对于新型隐球菌性脑膜炎的病原体检测，可行脑脊液隐球菌抗原乳胶凝集试验，其抗原效价与颅内隐球菌数量相关，不受脑脊液标本量的影响，检出率高[3，7]，特异性好[13]；对于存在严重免疫缺陷此类患者，血清抗原效价高[13]，检测更为方便、准确，但要考虑到合并风湿免疫性疾病时可能出现的假阳性。本组因受医院检验技术限制，未行脑脊液隐球菌抗原乳胶凝集试验，未能及时诊断。考虑到该病发病率较低，自备试剂检测成本较高，临床遇及类似本文患者可考虑与有检测条件的医院合作，提高实验室诊断水平，同时控制成本。有研究也提出，可以使用改良的脑脊液收集方法和染色方法(MGG染色联合阿利新兰染色)提高新型隐球菌检出率[15]。
总之，近年新型隐球菌性脑膜炎发病率较前升高，易发于获得性免疫缺陷综合征及其他存在免疫抑制者，临床表现与其他中枢神经系统感染性疾病不易鉴别。本病以脑脊液检出病原菌为确诊依据，临床需注意多次行脑脊液墨汁染色以提高诊断准确性，或使用乳胶凝集法检测脑脊液或血清中抗原，以早期诊断并治疗。
参考文献（略）
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