神经结节病二例

结节病(sarcoidosis)是一种原因不明的、多系统受累的、非干酪样坏死性肉芽肿性疾病，临床以侵犯肺和淋巴结最为多见，其次为皮肤、眼和肝脏等。约5%~15%结节病患者合并神经系统损害，称为神经结节病(neurosarcoidosis，NS)，其可累及神经系统的任何部位，临床表现多样，无特征性症状和体征，不易早期明确诊断。

本文报道分别表现为脑神经病变和脊髓损害的2例NS患者，并结合文献复习对NS的临床特点、诊断和治疗进行探讨，以提高临床医师对NS的认识。

例1患者女性，56岁，主因“胸背部束带感8月余，双下肢麻木3月”入院。患者于入院前8月余无明显诱因出现胸背部束带感，伴皮肤刺痛，当地医院给予强的松30mg·d^-1，口服10d后症状有所缓解。3月前受凉后逐渐出现双足麻木，逐渐上升至会阴部，伴二便感觉障碍，无肢体活动障碍。18年前行“右侧腋窝淋巴结切除术”；5个月前确诊“肺结节病”，给予强的松30mg·d^-1口服治疗。

神经系统查体：意识清楚，对答切题，定向力、记忆力、计算力、理解力和判断力均正常，脑神经未见异常。四肢肌力、肌张力正常，L1以下深浅感觉减退，双下肢腱反射减低，肛门反射消失，左侧巴氏征(±)，Romberg征(+)，脑膜刺激征(-)。

实验室检查：血尿便常规、血生化、血同型半胱氨酸、血维生素B₁₂和叶酸、甲状腺功能、免疫球蛋白、血艾滋病和梅毒抗体、血抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂抗体谱、抗结核抗体、结核菌素试验、肿瘤标记物、血尿毒物筛查均未见明显异常。血管紧张素转化酶(ACE)：21U·L^-1(正常值：10~68U·L^-1)，红细胞沉降率22mm·h^-1(正常值：0~20mmh^-1)。

脑脊液检查：压力110mmH₂O(正常值：80~180mmH₂O)，(1mmH₂O=0.0098kPa)。白细胞数0×10⁶·L^-1(正常值：0~8×10⁶·L^-1)，糖0.45g·L^-1(正常值：0.45~0.80g·L^-1)，蛋白0.48g·L^-1(正常值：0.15~0.45g·L^-1)，氯化物122mmol·L^-1(正常值：118~128mmolL^-1)；墨汁染色(-)，结明试验正常，风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和弓形虫抗体(-)；髓鞘碱性蛋白0.74nmol·L^-1(正常值：<0.55nmol·L^-1)，寡克隆带(-)；Hu、Ri、Yo抗体(-)，未见肿瘤细胞。

脊髓MRI：胸2~5椎体水平脊髓异常信号，伴强化，以脊髓右后侧强化为主(图1)；可疑胸10~12椎体水平髓内异常信号。

头颅MRI：未见明显异常。

              图1:例1神经结节病的脊髓损害

肺CT：双侧肺门区及纵隔多组淋巴结增多增大，强化后增大淋巴结呈均匀强化。心电图、肝、胆、胰、B超均未见明显异常。肌电图：未见异常。纵隔淋巴结活检：可见多量的上皮样细胞结节形成，结节中心为凝固样坏死，考虑结节病病理改变。

治疗及随访：给予甲基强的松龙1g·d^-1静脉滴注，冲击治疗5d，症状明显好转，出院时双下肢麻木明显缓解，二便感觉略有好转。出院后口服强的松60mg·d^-1并逐渐减量，12个月后停药，感觉症状已经完全缓解。随访22个月，症状无复发。

例2患者女性，51岁，主因“双侧面部疼痛2个月，双眼闭合不全、口角漏水半月”入院。患者于入院前2个月受凉后出现左侧额、眼眶、口角和上颌闪电样剧烈疼痛，伴麻木。外院诊断“三叉神经痛”，给予维生素B₁100mg·d^-1和甲钴胺1mg·d^-1肌注2w后症状逐渐好转。

1月前右侧额、眼眶、鼻、口角出现类似疼痛，伴低热，体温最高37.8℃。15d前相继出现左眼和右眼闭合不全，口角漏水，口腔食物残留，言语不清等。

既往否认糖尿病病史，无毒物接触史。

查体：体温37.2℃，心肺腹检查未见明显异常。神经系统查体：意识清楚，对答切题，定向力、记忆力、计算力、理解力和判断力均正常，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双侧角膜反射迟钝，双侧前额感觉过敏，咀嚼肌有力，双侧额纹消失，双眼闭合不全，露白2mm，双侧鼻唇沟浅，鼓腮、吹口哨动作不能完成，伸舌居中。四肢肌力、肌张力正常，指鼻试验和跟膝胫试验正常，针刺觉、温度觉、关节位置觉和振动觉均正常，双侧肱二头肌、肱三头肌、膝腱反射和跟腱反射对称正常，巴氏征阴性。颈无抵抗，克氏征和布氏征阴性。

实验室检查：血尿便常规、血生化、红细胞沉降率、血同型半胱氨酸、甲状腺功能、免疫球蛋白、血艾滋病和梅毒抗体、血抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂抗体谱、抗结核抗体、结核菌素试验、肿瘤标记物、血尿毒物筛查均未见明显异常，ACE：48U·L^-1。脑脊液检查：压力100mmH₂O，白细胞数0×10⁶·L^-1，糖0.54g·L^-1，蛋白0.93g·L^-1，氯化物119mmol·L^-1；墨汁染色(-)，结明试验正常，风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和弓形虫抗体(-)；免疫球蛋白IgG8.68mg·dL^-1，IgA1.17mg·dL^-1，IgM0.88mg·dL^-1，髓鞘碱性蛋白0.84nmolL^-1，寡克隆带(+)；Hu、Ri、Yo抗体(-)，未见肿瘤细胞。

头颅MRI：双侧麦克尔腔增大，可见长圆形等T₁及T₂异常信号，信号均匀，增强后双侧病变明显均匀强化，右侧病变延伸到右侧海绵窦旁(图2：)。

肺CT：双侧肺门区及纵隔淋巴结增大，可见强化；右下肺小结节影。FDG-PET：纵隔和锁骨下淋巴结高代谢。

图2:例2神经结节病的双侧三叉神经损害

注：A和D头颅MRI显示双侧麦克尔腔增大，可见长圆形等T1异常信号B和E头颅MRI显示双侧麦克尔腔增大，可见长圆形等T2异常信号C和F头颅MRI显示增强后双侧病变明显均匀强化

治疗及随访：给予甲基强的松龙1g·d^-1静脉滴注，冲击治疗3d，症状明显好转，出院时面部疼痛消失，双眼基本可以闭合，无露白，但力量欠佳。出院后口服强的松并逐渐减量，6个月后停药，周围性面瘫症状已经完全缓解。随访18个月，症状无复发。

 结节病的病因不明，通常认为是环境因素与遗传易感性共同作用的结果，其发病机制与免疫反应异常有关。结节病的典型病理表现是非干酪样坏死性肉芽肿，中央部分可见上皮样细胞、朗汉斯多核巨细胞或异物巨细胞，周围为淋巴细胞浸润，无干酪样坏死。

结节病可侵犯全身多个系统，以肺和淋巴结受累最为常见。既往认为NS是结节病中较为少见的类型，但大型尸检病理结果显示结节病患者中神经系统受累的比例远远大于临床统计的数据，可高达25%以上，提示结节病患者在出现明确的神经系统症状之前，神经系统可能早已受累，即存在大量亚临床的NS患者。

Zajicek等1999年提出“很可能NS”的诊断标准如下：(1)临床表现符合神经结节病；(2)排除其他可能疾病；(3)实验室检查提示中枢神经系统炎症改变，如脑脊液中蛋白含量增高或细胞数增多、寡克隆带阳性，或MRI表现符合神经结节病；(4)有系统性结节病的证据，如阳性的组织学改变，或者在镓核素扫描、胸片、血ACE水平中至少有2项异常。

2006年Marangoni等对NS这个诊断标准的第4条进行了改良，提出血ACE水平和胸片对结节病的诊断敏感度低，建议以肺高分辨CT替代胸片，肺泡灌洗液检查替代血ACE水平。2015年Carlson等提出FDG-PET发现结节病神经系统以外病灶的能力等同甚至高于镓核素扫描，推荐用FDG-PET寻找神经系统外的受累证据，进行活检，以避免不必要的神经组织活检。本文报道的2例患者均未见血ACE水平升高。例1患者经纵隔淋巴结活检已经明确诊断肺结节病，例2患者有2项系统性结节病的证据，结合神经系统的临床表现，均符合“很可能NS”的诊断。

NS常见于中青年人，女性多见，男女比例为1：2~3。中枢和周围神经系统均可受累，包括脑膜、脑实质、下丘脑和垂体、脊髓、脑神经和周围神经，临床表现因累及的部位不同而多样化。最常见是脑神经损害，约占NS患者的50%~70%，依次为面神经、视神经、三叉神经、听神经等。其中双侧周围性面瘫被认为是NS特征性的临床表现。

本文例2患者以双侧三叉神经痛起病，继之出现双侧周围性面瘫，高度提示NS的可能。中枢神经系统最常见为脑膜受累，表现为慢性无菌性脑膜炎，约占20%。NS中脊髓损害相对少见，约占5%~15%，病灶多位于颈段或上胸段，往往超过3个脊髓节段，应注意与视神经脊髓炎和多发性硬化等疾病鉴别，寻找系统性结节病的证据往往成为诊断的关键。约2%~40%的NS患者出现周围神经损害，表现为多发性、对称性、轴索型感觉运动神经病。周围神经NS不易早期发现，确诊相对晚，预后相对好。

Pawate等系列研究的结果显示以神经系统受累为结节病的首发表现者高达50%~70%，其中神经系统受累为唯一表现者约为10%~15%。近年一项对305例NS患者的回顾性调查结果显示以神经系统受累为结节病唯一表现者高达38%。本文的例2患者以三叉神经痛为首发症状，但后期检查发现同时存在肺部受累。

回顾国内报道的NS个案，大都在诊断NS之前存在系统性结节病病史，神经系统损害为结节病首发或孤立损害的NS确诊病例报道相对少见。这提示目前国内这两类NS患者存在漏诊误诊的可能，尤其是表现为孤立神经系统损害的NS诊断十分困难，需要神经组织活检方能确诊。因此，积极开展各种辅助检查，必要时进行神经组织活检，对提高NS的正确诊断率尤为重要。

目前NS治疗方案多源于病例系列报道和专家建议，没有标准的治疗指南。初始治疗方案多采用糖皮质激素治疗，所用剂量一般为1mg·kg^-1·d^-1，重症病例可予甲基强的松龙1g·d^-1静脉冲击治疗3~5d。专家建议对NS的特异性治疗应该至少维持6个月，具体减量方案应该根据情况进行个体化区分。

本文2例患者均采用激素冲击治疗，症状完全缓解，目前未见复发，但仍需密切随访观察。如果病情复发或对激素治疗有禁忌证者，可加用其他免疫抑制剂，如甲氨喋呤、硫唑嘌呤、环孢素、环磷酰胺、英夫利昔单抗等。对于药物治疗无效的难治性结节病可选用放射治疗。对于危及生命的颅内或脊柱内肉芽肿，可采用手术切除。

参考文献（略）