青少年型Krabbe病的临床、影像学特点及酶学检测 (附1家系报告)

Krabbe病也叫球样细胞脑白质营养不良或半乳糖脑苷酯酶贮积症, 是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病, 因体内缺乏β-半乳糖脑苷酯酶(GALC) 所致。根据发病年龄, 该病可分为婴儿型、晚发婴儿型、青少年型及成年型4种类型, 其中青少年型患者更为罕见, 目前国内尚未见青少年型Krabbe家系报道。

本研究报道经酶学证实的青少年型Krabbe病一家系的临床及影像学特点, 以提高临床对本病的认识。

男, 20岁, 因“双下肢进行性行走困难15年”于2017年8月收治于本科。

患者于15年前 (5岁) 开始无明显诱因开始出现双下肢进行性行走困难, 表现为行走缓慢、费力, 上下楼梯困难,跑步时常摔倒。

8年前开始出现视物重影, 双眼向左侧视时明显。

2年前曾在外院查头颅MRI示左侧中央前后回皮质下小片状异常信号影。

发病至今无四肢麻木、肌跳, 无头晕、眼睑下垂、言语不清、吞咽困难等。

入院时患者仍能缓慢行走, 生活尚可自理。既往体健, 足月顺产, 无窒息、高热惊厥等。家族中无近亲婚配史。

体格检查:心肺腹查体无特殊。

神经系统检查:意识清楚, 查体合作, 记忆力、理解力稍减退, 左眼内收位,外展受限, 右眼活动灵活, 双眼向右侧凝视时偶见水平性眼震。双侧瞳孔不等大, 左侧直径约4 mm, 直接、间接对光反射消失;右侧3 mm, 对光反射灵敏。双上肢肌力Ⅴ级, 双足背曲肌力Ⅲ⁺级, 余下肢肌力Ⅳ级, 双上肢肌张力正常, 双下肢肌张力增高。双侧跟-膝-胫试验难以完成。双侧肱二头肌反射 (+) , 肱三头肌反射 (+) , 双侧膝反射 (+) , 踝反射 (+) , 髌阵挛(-) 、踝阵挛 (+) 。左侧Rossolimo征 (+) 、Babinski征 (+);右侧Oppenheim征 (+) , 弓形足。

入院后查血、尿、便常规、甲状腺功能5项、生化、肝肾功能、风湿3项、免疫8项、血管炎5项、梅毒、HIV、贫血6项均正常。CSF检查示压力130 mm H₂O, WBC 3.0×10⁶/L,微量总蛋白:1186 mg/L, 糖及氯化物正常。

EMG:四肢周围神经源性损害。腹部超声检查未见明显异常。

头颅MRI示：左侧中央回区皮质下白质、双侧皮质脊髓束病变 (图1) 。

颈椎MRI示颈椎欠稳。胸椎MRI平扫未见明显异常。

图1 ：先证者头颅MRI示脑白质病变, 累及双侧锥体束 (箭头所示)

家系调查：见图2。患者家系共3代15人。先征者的姐姐 (Ⅲ3) 现年22岁, 自4.5岁开始反复出现癫痫发作, 伴进行性行走困难及智力减退。现卧床为主, 需在家人的扶持下才能缓慢行走, 日常生活如洗澡、进食等完全不能自理。先证者的哥哥及父母均无异常表现。经惠州市第一人民医院伦理委员会审核通过, 取得家系3位成员 (Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4) 的知情同意后, 各抽取外周血4 ml送广州市儿童医院内分泌实验室进行GALC酶活性检测。结果示先证者 (Ⅲ4) GALC酶活性为4.4 nmol/ (mg·17h) , 先证者的姐姐(Ⅲ3) 为3.9 nmol/(mg·17h) , 先证者的哥哥 (Ⅲ2) 为33.9 nmol/(mg·17h) [正常值参考范围18~75 nmol/ (mg·17h) ]。家系调查提示常染色体隐性遗传。

图1 ：Krabbe家系谱图

Krabbe病由于体内GALC基因缺陷导致溶酶体内GALC缺乏, 引起半乳糖脑苷脂大量沉积于脑内, 继发产生毒性作用, 造成中枢及周围神经系统广泛髓鞘脱失、胶质细胞增生以及广泛的多核巨噬细胞浸润, 从而引起一系列的相应临床表现。Krabbe病的诊断主要通过检测白细胞内半乳糖脑苷酯酶的活性。本家系的2例患者外周血的GALC明显降低, 结合病史, 诊断Krabbe病明确。

依据发病的年龄, Krabbe病分为4种类型, 其中青少年型的发病年龄为3~8岁。本家系的2位姐弟患者起病年龄分别为4.5岁及5岁, 故归为青少年型。本病属于罕见病, 国外报道的发病率约为1/100 000,而国内该病缺少相关的流行病学资料, 仅有少数散发的个案报道。本研究所报道的青少年型Krabbe病家系在国内属于首次报道。

青少年型Krabbe病的主要临床表现为进行性的偏瘫或四肢瘫、视力障碍, 病情进展相对缓慢, 约20%的患者合并周围神经损害;后期常出现癫痫发作和痴呆, 但具有明显的表型异质性。

本家系的先证者以进行性行走困难为主诉, 查体可见双侧锥体束的损害, 有家族史,在诊治初期首先考虑为遗传性痉挛性截瘫的可能, 然而行相关的基因检测却未发现异常的基因突变。此外, 约半数的患者CSF检查可出现蛋白升高现象。本例患者的EMG提示周围神经病变, CSF提示细胞-蛋白分离现象, 故也曾考虑是否存在慢性Guillain-Barré综合征的可能, 给予甲泼尼龙冲击治疗无效。

影像学检查为Krabbe病的诊断提供重要的参考依据, 患者头颅CT可在早期表现为双侧丘脑、小脑、放射冠等处出现对称性高密度影, 随着病情进展, 可见弥漫性脑白质病变。相比头颅CT, 头颅MRI能更清晰显示病灶。早期可见小脑白质、内囊后肢及小脑核团的异常长T₂信号, 后逐渐扩散至大脑深部白质长T₂信号, 常见于顶叶, 可扩展至内囊后肢或胼胝体压部。

本例患者早期头颅MRI仅表现为皮质下的异常信号影, 随着疾病的进展, 累及双侧锥体束, 符合Krabbe病的典型头颅MRI改变。故临床上见到以行走困难为主诉, 头颅MRI提示累及双侧白质的病变, 尤其是锥体束一致性损害, 需要注意排除本病的可能, 可进行GALC酶活性的检测以明确。本病属于常染色体隐性遗传病, 家系中先证者及其姐姐发病, 父母表现正常。根据遗传学规律, 本研究推测先证者父母均为该致病基因的携带者, 可惜的是该家系成员拒绝GALC基因的检测。