以神经性肌强直为主要表现的抗CASPR2抗体综合征1例

神经性肌强直（neuromyotonia,NMT）是一种以肌肉颤搐、痉挛、无力为特点的周围神经过度兴奋，可合并重症肌无力、桥本氏甲状腺炎等自身免疫性疾病。

接触蛋白相关蛋白2 (CASPR2）是抗电压门控性钾离子通道（VGKC）复合物的结构蛋白之一，表达在中枢神经和周围神经髓鞘纤维近结旁区，协助VGKC复合物正确定位、聚集，1995年在部分神经性肌强直患者身上发现抗VGKC抗体，2010年在抗VGKC抗体阳性患者体内检测出抗CASPR2抗体，后者在北美的检出率为1.30%（51/3910），国内尚无相关的流行病学研究。

本病临床较为罕见，症状形式多样，易被临床医生忽视或误诊为焦虑抑郁障碍、僵人综合征、代谢性疾病等。

本文报告1例以神经性肌强直为主要表现为抗CASPR2抗体综合征，并复习相关文献，对其发病特点、预后、影响因素等进行探讨，以期提高临床医生对抗CASPR2抗体综合征的认识。

患者，女，28岁，因“双下肢酸胀麻木1个月，伴肌肉抽动、无力25 d”入院。

患者1个月前“感冒”后出现腰部、双下肢持续性酸胀不适，伴双足麻木，按“腰椎病”行中医针灸理疗无效，25 d前出现双下肢“肌肉抽动、疼痛”，逐渐向上进展至双上肢、躯干，伴肢体无力、活动不耐受，下肢重于上肢，在当地医院按“焦虑抑郁、腰椎病”诊治，症状进行性加重，3 d前不能自行站起或行走，双上肢不能提重物、可持碗筷，伴尿意不明显、大便不尽感，遂转入我院行进一步诊治。

既往体健，按计划接种疫苗，个人史、家族史无特殊。

1.2 体格检查

体温36.3℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压112 mmHg/76 mmHg。神清语利，高级皮层功能及颅神经检查无异常，双下肢可见自发性肌肉颤搐，双上肢肌力5^-级，双下肢肌力近端3⁺级、远端4^-级，双上肢腱反射（++），膝腱反射、踝反射未引出，双侧T8水平以下针刺觉减退，双侧膝关节及以下振动觉减退，双侧指鼻试验稳准，跟膝胫试验稍欠稳准，双侧病理征（-）。腹软无压痛，心律齐，双肺未闻及干湿性啰音，双下肢无水肿。

1.3 辅助检查

腰椎穿刺：压力180 mmH₂O,CASPR2-Ab（血清）阳性，滴度为1:320, CASPR2-Ab（脑脊液）阴性；脑脊液常规、生化、涂片、病毒全项、细胞学等均未见明显异常；血和脑脊液抗GM1相关抗体、24 h IgG合成率、MBP、副肿瘤相关抗体谱、NMDAR抗体、LGI1抗体、GABABR抗体、IgLON5抗体、AQP4抗体、NMO-IgG抗体、乙酰胆碱受体抗体等均为阴性。

电生理检查：脑电图可见各导联混有少量低中幅5～7 Hz慢波，以前头部导联为著，在睡眠中，右侧额、中央、颞前、颞中导联偶见中高幅尖波发放，为癫痫样放电。肌电图可见所检神经的运动和感觉纤维传导速度正常，胫前肌、股内肌、股外肌、肱二头肌、三角肌均时限不同程度偏窄，左三角肌、左股内肌呈二联、三联或多联的运动单位放电，考虑为神经性肌强直。

血液检查：游离T4为22.52pmol/L（正常值：12.00～22.00 pmol/L);CA72-4为29.81 U/mL（正常值：0.00～10.00 U/mL）；血钙为2.61 mmol/L（正常值：2.10～2.60 mmol/L）。

血常规、血沉、糖化血红蛋白、凝血六项、输血八项、维生素B₁₂、尿常规、肝肾功、抗核抗体谱、抗中性粒细胞抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、毒物筛查未见明显异常。

其他检查：腹部、盆腔、心脏超声、胸部CT+增强、头颈胸腰椎MRI、全身PET-CT检查未见明显异常；动态心电图示窦性心律，偶发房早，房早连发伴室内差异性传导，偶发室早。

1.4 诊断、治疗与随访

结合患者病史、查体、检查结果等，明确诊断为：抗CASPR2抗体综合征。

入院后第6天开始给予甲泼尼龙冲击治疗（1 g起始，每3 d阶梯减半，至120 mg静脉滴注3d后，替换为口服醋酸泼尼松60 mg每天1次，以后每2周减5 mg），约1周后患者症状明显好转，双上肢肌力5级，双下肢肌力5^-级，四肢腱反射（++），深浅感觉无减退，无肌肉颤搐、痉挛等，仍有小便不尽感，复查脑电图无异常。

出院3个月后复诊（口服醋酸泼尼松30 mg每天1次），患者未再出现肌肉颤搐、无力、感觉障碍等，二便通畅，神经系统查体阴性，血清CASPR2-Ab转阴，肌电图示所检神经的运动和感觉纤维传导速度正常，左三角肌、右肱二头肌多相电位增多，未再出现时限偏窄或持续性运动单位放电，脑电图、头MRI均无异常。

出院6个月后随访，已停醋酸泼尼松，活动自如，基本康复完全。

本病例的主要特点：青年女性，急性起病，进行性加重，主要表现为肌肉颤搐、疼痛、肢体无力，伴感觉异常、二便异常，查体可见肌力减退、肌肉自发性颤搐、感觉减退，脑电图可见前头部为主的慢波、癫痫样放电，肌电图可见二联、三联或多联的运动单位放电活动，CASPR2-Ab（血清）阳性，明确诊断为抗CASPR2抗体综合征。

抗CASPR2抗体并不影响CASPR2的内化，而是通过抑制CASPR2与接触蛋白2的结合，阻碍VGKC复合物形成，引起认知障碍、癫痫发作、小脑性共济失调、神经性肌强直、自主神经功能障碍、失眠、慢性神经痛、体重减轻等症状。

抗CASPR2抗体综合征患者中，NMT出现率为21%，而NMT患者中抗CASPR2抗体阳性检出率为31.6%（6/19）。

本例患者临床表现为肌肉颤搐、无力、感觉异常，肌电图可见自发的持续快速的二联、三联或多联运动单位放电活动，符合NMT的临床特征，激素冲击治疗后，患者症状消失，复查血清CASPR2-Ab转阴，肌电图未再记录到持续性运动单位放电，提示抗CASPR2抗体与NMT的发生、转归有关，LEE等也发现抗CASPR2抗体滴度下降与NMT的临床症状、电生理结果好转相一致。

此外，抗CASPR2抗体在不同条件下对周围神经、中枢神经的损害程度不同，如年龄越大、抗体滴度越高，出现中枢神经系统症状的可能性越大，血清抗CASPR2抗体阳性与NMT有关，脑脊液抗CASPR2抗体阳性与边缘性脑炎有关，本病例患者较为年轻，血清抗CASPR2抗体阳性，周围神经损害更为明显，和既往报道一致。

脊髓损害在抗CASPR2抗体综合征中罕见，仅有少量文献报道，如HINES曾报告1例脊髓肌阵挛伴血清抗CASPR2抗体阳性的患者（T6以下腹直肌肌阵挛，T9～L1最为明显）。

宣武医院曾收治1名脊髓神经根受累的抗CASPR2抗体综合征患者（T8以下可疑针刺绝减退，双下肢麻痛、无力、痉挛，血清抗CASPR2抗体阳性），激素冲击治疗后症状缓解。本病例患者存在类似症状，表现为脊髓束性感觉障碍平面（T8以下针刺觉减退），伴自主神经功能异常、肢体无力等，提示脊髓受累，但上述患者的脊髓MRI均未发现异常信号，可能存在脊髓传导通路的过度兴奋或其他损害，但患者未完成体感诱发电位检查，在今后的病例中可弥补这一工作。

大多抗CASPR2抗体综合征患者对激素冲击、静注人免疫球蛋白或血浆置换等治疗反应较好，合并肿瘤者反应差。在抗CASPR2抗体综合征患者中，肿瘤发现率为0～32%，胸腺瘤最为常见，肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌等也有报道。本病例患者CA72-4升高，但无月经紊乱、消瘦、厌食等症状，全身PET-CT检查未发现异常代谢灶，对激素治疗反应好，提示非肿瘤性的可能性大。

综上所述，NMT是抗CASPR2抗体综合征中相对特异性的一种症状，患病年龄、有无合并肿瘤、抗体滴度、抗体存在于脑脊液/血清等与临床症状有关。

抗CASPR2抗体综合征可同时存在中枢神经和周围神经损害，累及多个系统，扩大CASPR2抗体相关的疾病谱很有必要。在今后的临床工作中，遇到周围神经过度兴奋、脊髓功能障碍、自主神经功能异常、癫痫等症状时，需警惕抗CASPR2抗体综合征可能，及时、早期给予免疫治疗，有助于疾病的转归。