Lowe综合征又称眼脑肾综合征，1952年由Lowe首次报道，是一种X连锁隐性遗传性疾病，多系统受累，临床以典型的“三联征”为主要表现：中枢神经系统病变、肾小管功能障碍和先天性白内障。
目前已知唯一的致病基因为OCRL1，位于染色体Xq25-Xq26.1，包含24个外显子，编码901个氨基酸和893个氨基酸残基的异构体。
该病十分罕见，发病率约1/500000，国内确诊病例报道较少。
成都市妇女儿童中心医院儿童神经康复科通过临床及致病基因检测，诊断1例Lowe综合征，并发现其OCRL基因突变，现结合文献复习报告如下。
患儿，男，2岁5个月，因“反复无热惊厥6月余”就诊。
主要临床表现：
1)反复无热惊厥，全面性发作，每次持续数十秒至1min余不定，数十天发作一次；入院前1天，发作加重(5次/d，10+min/次)；
2)3月龄因追视差，院外就诊，诊断“先天性白内障”，行相关手术治疗。
3)6月龄时，因翻身不能，外院就诊，头CT示双侧脑室旁白质小囊状低密度影，诊断“智力运动发育迟滞”，行康复训练至今；1岁左右能翻身、独坐，18月龄独走，18月龄能发“爸爸、妈妈”等叠声词，目前仍不能跑跳，不能说短句。
4)患儿系G2P2，足月，因妊娠期高血压剖宫产，围生期无窒息缺氧史。5)父母体健，非近亲婚配，家族中无类似疾病史者。
入院查体：生命体征平稳，头围45cm，尖颅(前额隆起)。见图1。神清，反应可，可见水平眼震，左侧瞳孔直径约2mm，右侧瞳孔直径约4mm，外形基本正常，对光反射消失，晶状体可见少许白色混浊物，眼球各项运动正常，额纹、鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌力Ⅴ级，上肢肌张力正常，下肢肌张力低(共济运动查体不能配合，感觉查体不能配合)，肱二头肌反射正常引出，膝反射未引出，跟腱反射未引出，咽反射，腹壁反射、提睾反射正常，巴氏征：阴性，脑膜刺激征阴性。
头颅MRI：双侧额叶上部脑组织减少；双侧脑室旁白质区多发小囊状异常信号。见图2。
长程脑电图：清醒期全导弥漫性不同步慢波，后头部著，醒睡期全导低波幅快波阵发；
尿液四蛋白：α1微球蛋白114.22mg/L，尿微量白蛋白257.6mg/L，转铁蛋白14.76mg/L，β2微球蛋白3.1mg/L，均增高；
尿液常规：蛋白质1+。
图1：患儿特殊外貌：尖颅、白内障
图2头颅MRI：双侧脑室旁白质区多发小囊状异常信号
基因检测：取得患方知情同意后，EDTA抗凝管采血3~5ml行二代测序，对Lowe综合征基因及OCRL基因的可疑突变进行检测。结果发现患儿OCRL基因编码区第1499号核苷酸由G变为A(chrX：128703273c.1499G>A)，该变异导致第500号氨基酸由Arg变为Gln(p.Arg500Gln)，为错义变异，通过家系来源验证，发现其变异遗传于其母亲，其母为杂合子，符合X连锁隐性遗传方式，见图3。该变异已有致病性报道。
Lowe综合征的典型表现主要是眼、脑和肾脏方面异常。
神经系统表现包括智力运动发育迟缓、肌张力减退、深反射消失等，约50%的患者可以有癫痫发作和/或热性惊厥，MRI可显示脑萎缩、髓鞘化延迟、脑回肥厚、脑积水以及脑室周围白质多发囊性病变等；肾脏病变主要为不同程度的近端肾小管功能障碍，即低分子蛋白尿、糖尿、代谢性酸中毒等Fanconi综合征表现，可伴钙磷代谢异常等；
眼部异常中白内障是最常见的临床症状，在妊娠早期就已经开始形成，100%的Lowe综合征患儿均有先天性白内障，约50%伴有婴幼儿型青光眼，还可伴有眼震、眼球漂浮样运动、小眼球、角膜瘢痕，甚至失明等。
本例患儿具有智力运动发育迟滞、肌张力减退、深反射消失、癫痫等神经系统异常症状体征，头颅MRI提示有脑室旁白质多发囊性变等神经系统异常表现，有明确的低分子蛋白尿表现，生后3月即出现先天性白内障，均符合该病表现。
图3：患儿、父亲、母亲、姐姐的OCRL基因编码区变异情况
注：A患者OCRL基因编码区第1499号核苷酸由G变为A(chrX：128703273c.1499G>A)；B母亲该基因位点为杂合子；C、D父亲及姐姐该基因未发现该变异
根据先天性白内障、智力运动发育迟缓，Fanconi综合征的典型表现，诊断Lowe综合征并不困难。但当临床症状不典型，如只发现眼部先天性改变，而脑部与肾脏表现轻微时，须做详细的血、尿生化分析来帮助诊断。
本例患儿生后3月即出现眼部症状，但神经系统及肾脏病变无明显线索，故未搜寻血尿生化相关证据。因此，虽OCRL基因检测有助于确诊，但提高对本病的认识才是早期确诊的关键。
Lowe综合征的致病基因的编码产物OCRL蛋白具有磷脂酰肌醇-5-磷酸酶活性，通过水解磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)，参与调节肌动蛋白聚合过程、进而影响细胞迁移、细胞间接触，在肾小管、眼晶状体、脑组织等发育过程中起重要作用。
ORCL基因突变达200余种，主要有无义突变、移码突变、缺失突变、错义突变。本例患儿OCRL基因检测发现，该基因编码区第1499号核苷酸由G变为A(chrX：128703273c.1499G>A)，该变异导致第500号氨基酸由Arg变为Gln(p.Arg500Gln)，为错义变异。通过家系来源验证，发现其变异遗传于其母亲，其母为杂合子，符合X连锁隐性遗传方式，并检索相关文献，目前该变异已有致病性报道。Dent病2型发病也与OCRL基因突变有关，但Dent病2型很少眼、脑同时受累，因此当检测出OCRL基因突变时仍需结合临床表型做出正确判断。
综上所述，对先天性白内障患儿如果出现肾小管病变或/和神经系统症状，应注意Lowe综合征的可能。血尿生化及头颅MRI检查亦有助于早期发现线索。提高对Lowe综合征的认识以及OCRL基因检测，有助于本病的早期诊断。
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