一名22岁的妇女出现双下肢感觉异常、视觉暗点和无痛性双眼视觉丧失超过5个月。核磁共振成像显示视神经交叉(图1、图2和图3)、第四脑室底部和丘脑(图2、图4-6)以及脊髓中央灰质(图3)附近的T2高信号。
脑脊液分析显示葡萄糖和乳酸升高；寡克隆带、免疫球蛋白G指数和水通道蛋白-4抗体为阴性。她的舅舅患有Leber遗传性视神经病变(LHON)，遗传分析证实了m.3460 G> A线粒体DNA点突变。
颈椎矢状位T2加权像（A）显示脊髓广泛的灰质高强度和轻度肿胀。眼眶的冠状T2加权图像（B）显示视神经在交叉点（星号）附近的中央高强度信号。冠状后对比T1加权图像（C）显示左侧视神经顶端段增强（箭头）。
大脑矢状面T2加权液体衰减反转恢复（FLAIR）图像（A-C，从左到右）和轴向T2加权FLAIR图像（D和F）显示，前庭核区，丘脑（箭头）和第四脑室底部对称性高信号。轴向扩散加权成像（E和G）显示相应的限制性扩散。可见脊髓水肿（B）。
LHON通常由于自由基氧化损伤导致亚急性双侧视力丧失，从而导致选择性视网膜神经节细胞丧失。然而，合并视神经病变和广泛性脊髓病的Leber“加”病很少见。脊髓损伤的机制尚不清楚。
线粒体系1857年瑞士解剖学家及生理学家阿尔伯特·冯·科立克在肌肉细胞中发现的颗粒状结构。1898年德国科学家命名为“mitochondrio，线粒体”。1981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。在线粒体1000多种蛋白质中，线粒体仅能自身合成十余种。其余大部分蛋白质在细胞质中合成，由核基因编码后，定向的转运到线粒体的。线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链-氧化磷酸化系统的酶复合体，通过电子传递和氧化磷酸化生成的AIP，为细胞提供进行生命活动的能量。
线粒体的基因组是独立于细胞核染色体(n DNA)外的线粒体DNA(wt DNA)。1988年Wallace等首次发现第一个mt DNA突变以来，首次把mt DNA突变与线粒体遗传病群系起来，目前已发现100多个与疾病相关的mt DNA突变，而这第一个突变mt DNA就是在Leber遗传性视神经病变(leber hereditary optic neuropathy，LHON)的患者身上发现的。归属于线粒体神经病(MN)的一个亚型，伴糖尿病的线粒体遗传综合征。
LHOW是首个被确定的线粒体遗传病的亚型，1958年Von Graefe等首先报告了本病。早在1871年德国医生Theodor Leber收集了16个家系55例病人首先描述了该病的临床特征，是一种符合母系遗传的致盲性视神经疾病，因主要症状为视神经退行性变，故又称leber视神经萎缩，主要表现为双眼同时或先后、急性或亚急性发作、无痛性的中心视力下降。1972年Ekksen提出本病为mt OWA突变所致。1988年Wallace等首先报道G11778A突变导致LHON以来，LHON被首次确定为线粒体遗传病的致盲性眼病。目前报道与LHON有关的位点有50多种，95%以上的LHON是由mt DNA三个原发性突变G11778A、G3460A、T14484C引起，三个位点均位于电子呼吸链复合体I编码亚基。携带有致病mt DNA突变的人群中，约有50%男性，10%女性发展成LHON。
2 Leber遗传性视神经病变的临床特征
本病男性居多，西方发病率男女比3~9∶1，发病年龄跨度较大，最小1岁，最大大于80岁，常于15岁~35岁时发病，主要累及视盘黄班束状纤维，导致视神经退行性变。临床上一般可分为：临床前期，急性期、亚急性期、慢性萎缩期，可双眼同时或先后起病，呈无痛性视神经病变，起病初期视盘充血，边缘轻度模糊，继而视盘苍白。
传统曾将LHON分四期：
(1)母系成员突变基因携带者为临床前期眼底改变，可见视盘充血水肿，微血管扩张弯曲，纤维层水肿混浊，荧光素眼底血管造影(FFA)见静脉充血，动静脉分流；
(2)急性期：典型的视野缺陷是视中心暗点，开始视力模糊，视觉云状阴影，25%同时，75%先后发病。4~6周降到最低点，严重者仅能数指或失明。可伴色觉障碍，视反化射减弱。眼底镜检查可见视核神经血管变性，视神经纤维层凸出；眼底检查：前期征更明显，可见盘周出血，FFA显示充盈时间更快，视盘颞上下方有丰富的动静脉分流枝，颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象，而盘斑血管示减少，充盈减慢。
(3)慢性期：视神经纤维层逐渐变性、萎缩。一般在发病半年后，视力严重下降，眼底视盘花白，神经纤维层变薄，失去光泽；FFA显示视盘荧光充盈延迟、动脉明显变细，视盘血管明显减少。
(4)后遗症期：大多数CHON患者的视力严重丧失，而多为永久的。还发现不同的遗传基因位点，表达的临床有一定差异。比如：T14984C突变的患者临床表现较轻，预后最好，50%患者尚存在视力恢复的情况；其次是G3410A突变，约22%患者视力可由不同程度的恢复；最严重的是G11778A实变患者，视力伤害最严重，可完全丧失至光感。应用OCT评价LHON的视网膜神经纤维层(RNFL)，Perbaboni和Savini等人研究显示：早期除颞侧例外，RNFL均增厚；晚期各象限RNFL均明显变薄。
除视觉功能障碍外，还可伴有脑、骨骼肌、心脏、胰腺等受累症状；癫痫、头痛、锥体束组、远端肢体肌张力降低、心律失常、糖尿病、蝶鞍扩大等其它线粒体病症状。流行病学资料中国尚未报导，在英国北部约为1∶25000，芬兰为1∶40000。
3 LHON的遗传特征
自1988年Wallace等首次报道G11778A突变导致LHON以来，目前已知90%~95%的LHON由mt DNA三个原发致病突变之一所致：G3460A、G11778A、T14484C。而G11778A突变又占三个原发突变的90%以上。有一些临床上诊断为LHOW的病人未发现上述三个突变位点，推测可能还存在其它少见的基因突变位点：另外尚有不少报导mt DNA突变基因位点T4216C、G7444A、G15257A、G13708A、G15812A、G9804A、G9438A、A4917G等认为不是主导位点，而在LHON发病中起协同作用
4 LHON发生的病理生理
悉知mt DNA是生命体的能量提供中心，尤其是通过电子传递及氧化磷酸化(OXPHOS)系统(即呼吸链)，以ATP的形式产能。mt DNA共有16569个碱基对，含37个基因：包括22个编码转运核糖核酸(tR-NA)、2个编码核糖体积糖核酸(rRNA)和13条多肽链的信使核糖核酸(mRNA)；细胞色素B、细胞色素C的氧化酶的Co I、CoⅡ、CoⅢ亚单位、ATP合成酶的2个亚单位(ATPase6，8)以及NADH-Co Q还原酶中的7个亚单位(ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6)。电子传递链存在于线粒体内膜，由多种酶组成，一般称为复合体，复合体I：NAOH-Q还原酶、黄素单核苷酸(FMN)、Fe-s；复合体Ⅱ：琥珀酸Q还原酶、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、细胞色素b(Cyth)；复合体Ⅲ：细胞色素还原酶、细胞色素b(cy+b)、Fe-s；细胞色素C1(Cytc1)；复合体Ⅳ：细胞色素氧化酶、Ca A、细胞色素α(Cyta)、细胞色素α3(Cyta3)、Cu B等。复合酶1是电子传递链上最大的一个酶复合物，主要是NADH脱氢酶。LHON的致病基因突变均可引起编码该酶复合物蛋白亚基结构的改变，削弱复合物I与辅酶Q之间的相互作用，致使线粒体功能和活性下降。
因所有LHON原发突变位于含复合体I的功能亚单位，故呼吸链传递功能改变导致ATP生成不足和ROS生成增加。研究表明视网膜神经节细胞(RGCs)内线粒体活性氧(ROS)含量增加，均支持细胞死于凋亡。使得RGCs的轴浆运输阻滞，视网膜神经纤维层肿胀、变性，RGCs功能损害而导致视力下降。视神经萎缩。视网膜神经节细胞对于细胞内氧化剂、还原剂含量轻微的不平衡或者过氧化物含量的增化异常敏感；因此视网膜神经节细胞可能首先受累发生变性和凋亡而导致LHON。
1988年Wallace等发现LHON患者氧化磷酸化复合物I(NACH)脱氧酸的ND4亚单位基因第11778位点的碱基由G置换为A。研究发现11778位点突变使复合物I的活性下降0%~50%，而使以NADH为底物的细胞呼吸率减少30%~50%，使复合物I与NADH相连的脱氧酶之间作用被减弱。3460突变位点使复合物I活性降低达60%~80%，使以NADH为底物的细胞呼吸链减少约30%~50%，另外3460突变位点也是复合物I-中辅酶Q的结合位点，从而使其与辅酶Q的作用被削弱；
Johns等在1992年发现14484位点mt DNA突变使ND6亚基第64位低度保守的甲硫氨酸变为缬氨酸，取代影响复合物I与辅酶Q的结合，复合物I的特异性活性下降0%~65%，以NADH为底物的细胞呼吸减少10%~20%。
5 LHON的临床处理
此病预后并不都好，比如T14484C突变的患者，约50%还可以存在视力。因此，还提倡早期的预防与干预。急性期常采用激素疗法。建议摄取含天然抗氧化的全食品：粗粮、蔬菜、水果等。也可以使用抗氧化剂：硫锌酸、维生素E、辅酶Q10、维生素C、叶酸等。
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