21岁，男性，头痛。
T2/FLAIR（A）图像显示脑室周围和深白质内有非特异性高信号，这在年轻患者中是异常的。矢状位T2（B）显示C2后的血管翳（箭头所示），导致中度椎管狭窄。轴向T2（c）图像显示双侧视网膜弥漫性增厚（箭头）和视网膜。矢状位T2（D）显示左侧颞下颌关节（TMJ）变性（箭头）。右侧颞下颌关节也退化（未显示）。轴向T2（E）影像显示双侧颅中窝（箭头）内有明显的脑脊液间隙。轴向T2（F）图像显示额骨骨质增生沿额缝和没有右额窦充气（箭头）。矢状面T2（G）图像显示左上颌磨牙间距增加（箭头）。在右侧也有类似的发现（未显示）。
答案：Hunter综合征
Hunter综合征伴中-重度二尖瓣关闭不全2例
Hunter综合征 (MIM 309900) 即黏多糖贮积症Ⅱ型 (Mucopolysaccharidosis Ⅱ, MPSⅡ型) , 是一种罕见的遗传性黏多糖代谢障碍性疾病, 由于艾杜糖醛酸硫酸酯酶 (Iduronate-2-sulfatase, IDS, EC3.1.6.13) 基因突变所致。患者溶酶体中缺乏IDS, 黏多糖不能降解, 硫酸乙酰肝素(heparan sul-fate, HS) 、硫酸皮肤素 (dermatan sulfate, DS) 在各种组织的溶酶体中贮积, 导致多器官进行性损伤, 患者表现为智力低下、骨骼异常、关节僵硬、面容丑陋等。
本病多累及心血管系统, 心脏瓣膜结构和功能异常是最常见的心血管病变。2011 年2 月至2011 年11 月我们收治2 例Hunter综合征伴中-重度二尖瓣关闭不全患儿。现报告如下。
1 病例资料
例1. 患儿男, 2 岁3 个月。因“发现脊柱侧弯22个月、心脏杂音19个月”于2011 - 04 - 25收入妇女儿童医疗中心。
患儿为第2 胎, 第2产, 足月剖宫产。
生后5个月时出现脊柱侧弯, 至当地医院就诊, 行胸椎、腰椎摄片,示“胸11 椎体Ⅰ-Ⅱ度向前滑脱”, 未予治疗。
生后8个月时患感冒至当地医院就诊发现心脏杂音, 行超声心动图示“左房、左室明显增大,二尖瓣前叶脱垂, 二尖瓣中-重度关闭不全”, 反应迟钝进行性加重, 走路不稳, 智力低下, 能发单音和简短词语。为进一步诊治来我院就诊, 拟诊“黏多糖贮积症”收入院。
体检：呼吸 (R) 26次/min, 脉搏 (P) 110次/min, BP 82/50 mm Hg (1 mm Hg =0.133 k Pa) , 身高88 cm, 体重13.3kg, 头围54.5 cm, 神志清楚, 皮肤粗糙, 毛发浓密, 耳大, 面貌丑陋, 前额突出, 双眉浓厚, 唇大而外翻。双肺呼吸音清。心前区隆起, 心率110 次/min, 心尖区可闻及Ⅲ级收缩期杂音。腹部平坦, 肝右肋下2.0 cm, 质地软, 脾未触及。肘部及腕关节变形, 脊柱侧弯。患儿出生时父亲29岁、母亲31岁, 表型均正常, 非近亲结婚, 家族中无类似病史。
辅助检查：尿黏多糖定量 (1, 9-二甲基亚甲蓝-Tris比色法) 0.633 g/L (参考值<0.07 g/L) , 尿黏多糖与肌酐比值119.4 (参考值26.2 ± 11.7) , 尿黏多糖琼脂糖凝胶电泳显示DS阳性, HS、硫酸角质素 (keratan sulfate, KS) 、硫酸软骨素 (chondroitin sulfate, CS) 均为阴性。血电解质正常, 丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶均正常, 抗链球菌溶血素“O”、类风湿因子、抗核抗体、抗双链DNA抗体均阴性, 外周血白细胞 α-L- 艾杜糖酶38.8nmol/ (mg·h) [参考值25.4~118 nmol/ (mg·h) ], IDS 0 nmol/ (mg·h)[参考值14.8~112 nmol/ (mg·h) ], 半乳糖胺-6-硫酸酯酶51.7 nmol/ (mg·h) [参考值40~170 nmol/ (mg·h) ], β- 半乳糖苷酶139.8 nmol/(mg·h) [参考值50.3~140 nmol/ (mg·h) ], 芳基硫酸酯酶95.4 nmol/ (mg·h) [参考值50.4~175 nmol/ (mg ·h) ], β- 葡萄糖醛酸酶198.2 nmol/ (mg·h) [参考值38.1~202 nmol/ (mg·h) ]。
尿气相色谱-质谱分析：未见明显特征性异常有机酸代谢产物。患儿母亲外周血白细胞α-L-艾杜糖醛酸酶、IDS、半乳糖胺-6-硫酸酯酶、β-半乳糖苷酶、芳基硫酸酯酶、β-葡萄糖醛酸酶均正常。
X线检查结果示：脊柱向后弯曲, 胸11椎体向前滑脱 (Ⅱ度, 图1a) ；手腕X线见尺、桡骨之间的间隙增宽, 桡骨远端关节向尺侧倾斜, 2至5掌骨基底变尖, 指骨远端呈锥样。胸椎、腰椎CT冠状位示胸11椎体明显变扁, 脊柱以胸11为中心轻度向左侧弯 (图1 b) 。
心电图示：窦性心动过速, 左心室高电压。超声心动图示左心房 (35 mm) 、左心室 (45 mm) 明显增大, 二尖瓣回声粗乱、前叶脱垂, 见返流(中-重度, 返流面积约4.6 cm2) , 射血分数 (EF) 为69%。
图1：病例1影像图片资料
a X线胸片示脊柱向后弯曲, 胸11椎体向前滑脱 (Ⅱ度) ；b CT检查示胸11椎体明显变扁, 脊柱以胸11为中心轻度向左侧弯
例2.患儿男, 4 岁5 个月。因“发现心脏杂音1年余”于2011-12-04 日收入广州市妇女儿童医疗中心。患儿为第2 胎第1 产, 足月剖宫产。生后1岁左右开始双手指关节活动受限, 脊柱后突, 头大。2 岁多开始睡眠时出现鼾声, 感冒后尤为明显, 易患感冒, 智力低下。1年前因“鸡胸”、“多动”至当地医院就诊, 体检发现心脏杂音, 未予进一步诊治。来我院就诊, 拟诊“黏多糖贮积症”收入院。
体检：R 24 次/min, P 92 次/min,BP98/56 mm Hg, 身高108.5 cm, 体重22.0kg, 头围58.2 cm, 神志清楚, 皮肤大块青斑, 颈短, 耳大, 前额突出, 双眉浓厚, 无角膜云翳, 视力正常。双肺呼吸音清。心前区隆起, 心率92次/min, 心尖区可闻及Ⅲ 级收缩期杂音。腹部平坦, 肝右肋下3.5cm, 质地软, 脾未触及。双手指关节伸展受限, 脊柱后突。
父母表型均正常, 非近亲结婚, 家族中无类似病史。
辅助检查：尿黏多糖定量 (1, 9 - 二甲基亚甲蓝-Tris比色法) 1.04 g/L, 尿黏多糖与肌酐比值129.7, 尿黏多糖琼脂糖凝胶电泳显示DS阳性, HS、KS、CS均为阴性。丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、γ - 谷氨酰转移酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶均正常, 抗链球菌溶血素“O”阴性, 血脂正常。尿气相色谱-质谱分析：未见明显特征性异常有机酸代谢产物。外周血白细胞 α - L - 艾杜糖酶34.9 nmol/ (mg·h) , IDS 0 nmol/(mg·h) , 半乳糖胺- 6 - 硫酸酯酶155.5nmol/ (mg·h) , β-半乳糖苷酶93.9 nmol/ (mg·h) , 芳基硫酸酯酶76.2 nmol/ (mg·h) , β-葡萄糖醛酸酶118.4 nmol/(mg·h) , α -1, 4 - 葡萄糖苷酶16.9 nmol/ (mg·h) 。
心电图示：窦性心动过速。患儿母亲外周血白细胞 α- L - 艾杜糖酶、IDS、半乳糖胺-6 - 硫酸酯酶、β - 半乳糖苷酶、芳基硫酸酯酶、β -葡萄糖醛酸酶、α - 1, 4 - 葡萄糖苷酶均正常。
心电图示：窦性心动过速, 左心室高电压。超声心动图示左心房 (27 mm) 、左心室 (48 mm) 明显增大, 二尖瓣、主动脉瓣回声明显增强, 收缩期二尖瓣前叶向左房侧脱出, 见偏心性返流 (中度, 返流面积约3.9cm2) , EF为64% (图2) 。
2：病例2超声心动图
a左心房、左心室明显增大, 二尖瓣回声明显增强, 收缩期二尖瓣前叶向左房侧脱出；b收缩期二尖瓣左房侧见偏心性返流
2 讨论
Hunter综合征是一种严重致残、致死性的X连锁隐性遗传病, 由加拿大Charles Hunter于1917年首次报道。
该病系由于基因突变导致溶酶体内IDS缺乏或活性降低, 以致糖胺聚糖 (glycosaminoglycans, GAGs) 如DS和HS不能正常降解, 并在体内大量积贮, 引起全身多脏器和组织包括骨骼、关节、眼、耳、齿、皮肤、心血管、肝脾和中枢神经系统等病变, 同时伴有黏多糖尿, DS、HS从尿中大量排出。
发病率美国报道为1∶25 000活产男婴, 英国为1∶132 000活产男婴, 澳大利亚为l∶165 000活产男婴, 国内尚未见MPSⅡ流行病学报道。
患者多为男性。女性少见, 通常为携带者, 即使发病, 症状也很轻微, X染色体非随机失活可能是女性患儿的发病机制之一。
临床表现具有高度异质性, 共同的临床表现有精神运动发育迟缓、身材矮小、面容丑陋、多发性骨骼畸形、关节挛缩活动受限、听力障碍、巨大舌、牙列不齐、肝脾大等。
按是否累及中枢神经系统分为轻型和重型。轻型患者一般10岁后发病, 临床症状较轻, 不累及中枢神经系统, 智能发育正常或轻度障碍, 可存活至30~ 60岁。重型患者多于2 ~ 4岁起病, 多数在10 ~ 20岁内因进行性神经系统病变伴气道阻塞性病变或因瓣膜病变、肺动脉高压及心肌病变所致心力衰竭而死亡。
分子遗传学分析表明, MPSⅡ患者的不同症状是由不同的IDS基因突变位点决定的。
Hunter综合征常累及心血管系统。未经降解的GAGs进行性地积贮于心内膜、心肌、腱索、瓣膜海绵层。
肉眼观, 瓣膜游离缘不规则纤维化和小结节形成, 瓣叶外表如同“棒状小叶”, 瓣叶增厚、轻度钙化、融合, 瓣下腱索和乳头肌增厚, 瓣叶活动受限。
光镜下可见二尖瓣、冠状动脉、主动脉的细胞胞浆空泡形成。
电子显微镜观察到心肌细胞增大, 或被电子发光的胞浆空泡所包裹, 这些空泡贮积未经降解的GAGs。
心血管病变常见有二尖瓣和主动脉瓣病变 (狭窄和/或关闭不全) 、心肌肥厚、传导系统损伤、心律失常、高血压、冠状动脉狭窄伴心肌缺血、肺动脉高压、充血性心力衰竭等。
Schwartz等复习77 例Hunter综合征病例, 其中38 例行超声心动图检查, 二尖瓣返流最常见 (24例) , 其次为主动脉瓣返流(15例) , 三尖瓣返流 (4 例) , 二尖瓣狭窄 (1 例) , 主动脉瓣狭窄 (2 例) 。
Kampmann等 (Hunter Outcome Survey) 观察102例Hunter综合征患者的心血管表现, 最常见的心血管病变为瓣膜病变, 其发生率为63%, 其他有左心室肥厚(48%) 、高血压 (25%) 、心律失常 (5%) 和充血性心力衰竭 (6%) 。
心血管病变的临床症状和体征多较轻、缺乏特异性, 且常被呼吸系统或神经系统病变的表现所掩盖, 此外, 由于MPS存在气道阻塞性和限制性病变、骨骼畸形, 患者活动受限, 因而心血管病变的严重程度可能低估。
目前国内尚缺乏MPSⅡ病例大样本研究。本组两例患者以骨骼畸形、发育落后、智力低下为主要表现, 辅助检查提示尿黏多糖增高、外周血白细胞IDS缺乏, 诊断明确。超声心动图检查提示中-重度二尖瓣关闭不全, 有心前区隆起、心前区杂音等体征, 但心脏瓣膜病变的临床症状较轻, 易被忽视。
由于Hunter综合征常伴有心血管病变, 对患者进行治疗时, 应考虑针对心血管病变的处理。合并心脏瓣膜病变 (狭窄或关闭不全) 者给予适当的治疗如预防感染性心内膜炎发生, 使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂减轻心脏的后负荷, 以及外科治疗, 可控制和减轻病变进一步发展, 改善患者生活质量。
并心脏瓣膜病变的患者智力若为正常, 预期术后生活质量可能提高, 可考虑予以外科治疗, 手术适应证与其他原因引起的瓣膜病变相同。
Antoniou等和Joly等报道Hunter综合征致心脏瓣膜 (二尖瓣、主动脉瓣) 病变 (关闭不全、狭窄) 患者, 行瓣膜置换术获成功, 术后随访, 患者病情稳定。
本组2 例患者诊断明确后我们建议对患儿采用酶替代疗法, 同时给予开博通、氢氯噻嗪、螺内酯口服, 适度限盐、水, 嘱定期随访。
本病为多系统进行性病变, 且常累及心血管系统, 因而对每1例确诊患者均应常规行心血管系统检查, 及早发现心血管病变, 定期随访, 了解其心血管病变及进展, 评估心功能。
该病属X连锁隐性遗传, 患者母亲作为携带者再生育患儿和携带者的机率均为50%, 建议患儿母亲再生育时行产前诊断, 防止再生育Hunter综合征患儿。
参考文献：黄萍,刘丽,黄永兰,陈欣欣,崔虎军,吕淑泓,王红英,刘鸿圣,袁家,龚芳,金丽玲.Hunter综合征伴中-重度二尖瓣关闭不全2例[J].中国实用儿科杂志,2014,29(01):75-77.
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