Fabry病，1898年由Fabry和Anderson首先报道，一个罕见的溶酶体 α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，属于X染色体性连锁隐性遗传性疾病。
以男性多见，男性发病率1/366000人，多在儿童和青少年期发病。
其发病机制是由于染色体Xq22上的基因突变或缺失，引起基因编码蛋白产物α-GalA部分或全部缺乏，使其代谢底物三聚己糖神经酰胺（globotriaosylceramide，Gb3）不能降解，在肾、心、血管壁和神经系统等组织细胞中进行性病理性堆积，继而引起多系统多脏器损害。
在神经系统，Gb3 堆积于脊髓背根神经元及皮肤的无髓鞘神经纤维，使神经纤维变性、轴索肿胀、细胞器功能丧失，神经纤维坏死而数目减少，使患者出现肢端感觉障碍；
Gb3 堆积于自主神经节细胞、支配汗腺的无髓鞘神经纤维轴索与汗腺细胞本身，引起患者少汗、缩瞳障碍、眼泪及唾液分泌减少，胃肠功能障碍等；周围神经有髓和无髓神经纤维的轴索变性和丢失。
卒中发生的机制目前尚不明确，推测Gb3 积聚于脑血管内皮细胞、平滑肌细胞导致血管壁病变，另外Gb3 沉积导致氧化应激反应，一氧化氮信号传导通路障碍、脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症等多因素可导致高白细胞黏着分子水平、血液高凝状态、血管功能紊乱、管壁扩张，最终导致血管闭塞和组织缺血，造成大脑局部血供减少，慢性脑白质缺血，葡萄糖代谢能力下降，皮质及皮质下N-乙酰乙酸减少，N-乙酰天冬氨酸异常，出现痴呆、脑血栓形成、脑梗死。
Fabry病经典的实验室检查有α-GalA活性检测，基因检测和组织病理分析，近年也有一些新的生物标志物在Fabry病的诊断中发挥作用。
α-GalA活性检测：α-GalA在机体组织细胞广泛分布，可通过多种形式检测酶活性，如检测皮肤成纤维细胞、外周血粒细胞、血清血浆等方法，最为简单快速。
对于男性Fabry病患者，α-Gal普遍活性降低，但对约1/3女性患者该酶活性处于正常水平，故该酶活性正常者不能除外该病。需要进一步行基因诊断。
另外对于高危人群法布里病及家系成员的筛查，干纸片法检测外周血α-GalA有很高的特异性和灵敏度，且可以检查来自偏远地区血标本，增加了人们对该检查的可及性。
基因检测：α-GalA的编码基因定位于Xq22.1，目前已有超过630种相关突变的报道，包括基因重排、缺失、插入、点突变及剪接缺陷。
可应用PCR技术、PCR荧光单链构象多态性分析和变性高效液相色谱法进行突变位点筛查基因位点突变，为确诊的重要方法，尤其对于一些α-GalA活性正常的女性患者更有意义。
一般可提取外周血DNA或RNA、或提取头发毛囊DNA进行基因检测。
组织病理分析：Fabry病累及肾脏、皮肤、心肌或神经组织，可引起相应组织发生特征性病变，但需排除其他疾病及药物引起的可能性，光镜下可见到相应组织细胞呈泡沫样改变，电镜下可见到髓磷脂小体(斑马小体形成)。
肾小球足细胞内大量斑马小体形成(电镜，×5000)
血、尿GL3检测：Fabry病患者中血和尿GL3检测一般也偏高，也可作为Fabry病的一项诊断指标，且尿液中GL3检测较血浆中敏感性高。
但有研究发现，Fabry病患者血浆或尿液Gb3升高的水平与疾病的整体严重程度或Fabry病相关的特征性临床症状无明显相关性，表明尿液Gb3能用于疾病诊断，但不是反映Fabry病进展的敏感指标。
最近一项研究者提示Fabry病患者尿液中尿调节素、前列腺素H2、鞘酯激活蛋白原表达上调，且应用酶替代治疗后，上述指标能回复正常水平。
血、尿球形三脂酰基鞘鞍醇(1yso-Gb3)检测：有研究发现，Fabry病患者血浆lyso-Gb3浓度显著增加。在有症状的女性Fabry病患者，当Gb3浓度在正常范围高值时，lyso-Gb3水平已明显增加。
因此，血浆1yso-Gb3可作为一个Fabry病的诊断工具，尤其是女性患者。
有研究认为lyso-Gb3是男性Fabry病患者脑血管白质病变进展的一个独立危险因素，并发现女性患者血浆lyso-Gb3浓度与疾病严重程度有关。
神经影像学检查：MRI(DWI，ADC）有助于区分TIA或卒中事件。MRI除表现为梗死和出血外，还可有非特异性的脑白质及灰质的损害；
Mitsias等报道Fabry病结果调查患者中42%（30/72）的MRI扫描报告正常，而其余58%有异常影像学改变，主要表现为脑白质改变，其典型改变为分散的多区域增强信号，6%有脑梗死的证据，但未发现脑出血。
Fellgiebel等通过MRI对Fabry病脑白质损害的性别差异进行了比较，结果显示脑白质损害严重程度在性别上无显著性差异，34%（5/14）的女性和31%（4/13）的男性显示了明显的脑白质损害。
胼胝体少有受累，多无增强效应。
神经系统外主要表现：
（1）皮肤血管角质瘤：皮肤血管角质瘤为本病特征性改变，多位于脐周、腹股沟、臀部等部位，双侧对称，呈点状红黑色的毛细血管扩张团，伴表皮细胞增殖；
（2）肾损害：症状多在30岁左右出现，包括蛋白尿和血尿，尿中可含有脂肪细胞及鞘糖脂含量增高，早期表现为肾小管功能不全，晚期则表现为高血压和肾功能不全；
（3）心血管系统损害：可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病，严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因。
心电图:房颤伴起搏器心律
（4）眼部表现：特征性的表现包括结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊和视网膜血管迂曲，严重者可导致视力降低甚至丧失。常为女性患者就诊的主要原因之一。
（5）消化系统：多在进食后出现恶心、呕吐、腹胀、痉挛性腹痛和腹泻等症状，也可表现为吸收不良或便秘。
（6）面容：男性患者多在12-14岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。
神经系统损害的主要表现：
周围神经损害
1. 神经疼痛
Fabry病的周围神经损害是一个长期的过程，常为Fabry病的首发症状，病变具有小纤维神经病的临床特点。
有髓的Aδ纤维(调节尖锐疼痛，感知寒冷)、无髓的C类纤维(疼痛，温暖感觉)以及无髓的自主神经纤维标志性减少。
根据报道，神经疼痛和血管角质瘤在Fabry病的早期表现中分别占72%、88%。
多发生于儿童期，常于5~9岁发生(男孩可早在3岁，女孩6岁发生症状)，表现为足底和手掌发作性难以忍受的烧灼感或剧烈疼痛，并放射到四肢近端，偶尔至腹部，持续可仅数分钟也可数日(称Fabry危象)，导致生活质量下降，温度变化、运动、情绪紧张和饮酒为诱发因素，常伴有发热，疼痛剧烈但常缺乏异常的神经体征；
据国外两个Fabry病中心登记的信息，大多数的成年男性患者和60%~90%的女性患者经历多种形式的疼痛，随年龄增长(多数患者青春期后)，神经疼痛会逐渐减轻或消失，但疼痛的消失并不说明神经的修复，而是感觉神经麻木和痛觉感减退；同时疼痛也有可能越来越严重。
不同患者神经疼痛程度不同，同一例患者随着时间的变化疼痛程度也会改变，但即使到了疾病后期，感觉神经传导检查也可能是正常的，因此小纤维神经病很难被证实，皮肤活检可能有用。
此外，在疾病后期由于大神经纤维受累，部分患者出现感觉缺失，主要是寒冷感觉，足部比手明显，逐渐进展到肢体近端。
2.自主神经受累
小自主神经损害可表现为皮肤常干燥、无汗或仅鼻尖出汗、泪液及涎液减少，雷诺现象，少汗或无汗为男性患者常见，自幼出现，发生早于肢端疼痛；
严重的自主神经损害，外界温度高时，患者会出现低热、恶心、呼吸困难、头晕、头痛；也可表现为胃肠道运动障碍(如腹痛、腹胀、腹泻、恶心)、瞳孔缩小不能、运动后心率减慢，进一步进展为体位性低血压，皮肤划痕症减弱，由于控制血管舒缩的交感神经纤维功能紊乱，使压力感受器调节的血管收缩功能受损，可导致血压调节障碍，出现晕厥。
3.听力损害
少数患者出现脑神经损害表现，耳蜗前庭神经功能障碍特别是听力下降很常见，如感音神经性耳聋。有研究提出，无论是男性还是女性患者，小纤维神经病的严重性由进展性感音神经性耳聋及足部寒冷感觉决定。
4.运动障碍
60%的患者存在疲乏无力，但神经系统查体和电生理检查在疾病早期却没有明显阳性发现，Fabry病早期很少出现大的运动障碍，所以运动和感觉功能检测大多正常不足为奇，随着疾病的进展，神经功能的不正常逐渐出现。
早期Fabry病的神经系统症状不易察觉，不明原因的周围神经痛儿童或年轻患者可能就诊于儿科、儿童风湿科或神经科，经常误诊为风湿病、病毒感染、心因性疼痛、原因不明的疼痛、食物中毒，或非特异性胃肠疼痛，因此尽管首发症状在儿童期出现，但确诊一般到成年后。
据报道，Fabry病被延误诊断的时间平均为11年；其他疾病也可以见到类似Fabry病这样以小纤维功能紊乱为特征的周围神经病，如糖尿病。
然而，如果引起难以忍受的疼痛危象，就应高度怀疑Fabry病，因此了解并识别Fabry病早期症状至关重要，对那些不明原因的小纤维神经病患者应进行Fabry病筛查。
中枢神经损害
脑血管病
Fabry病患者最常见的中枢神经系统表现是缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作。超过25%的Fabry患者经历脑卒中事件(脑梗死或短暂性脑缺血发作)，随着年龄增长，其发生率增加，25~44岁的Fabry病患者脑卒中发生率是普通人群的12倍，其中男性发生脑血管事件的风险是普通人群的20.1倍，女性为7.8倍；
发生脑卒中的年龄也早于一般人群，发病年龄平均在40岁左右，88%的男性和59%的女性Fabry病患者发病年龄≤55岁。
一项针对51例Fabry病患者的调查提示，男性脑卒中复发率为76%，复发的平均间隔为6.4年。
Fabry病脑卒中可表现为偏瘫、偏盲、眩晕、共济失调和构音障碍等，上述症状均是颅内多发的小血管病变所致。
血管扩张延长症也常见于Fabry患者，特别是后循环血管，可能是Gb3选择性累及椎基底动脉系统，使其血管壁弹性变差，这可能是Fabry病患者较普通人群更易发生后循环卒中的一个原因，但前循环血管也多存在异常，这些已通过尸检和血管造影得到证实。
反复的脑血管病发作是Fabry病患者死亡的重要原因。Mahmud提出，年轻的脑卒中患者都应该考虑到Fabry病的可能。
Rolfs等于2005年对德国721例18~55岁不明原因的脑卒中患者进行Fabry病筛查，检出率为4%，阳性率较高；
2013年Fabry病卒中调查组对欧洲5023例中青年脑卒中患者也进行Fabry病酶学和基因检测，结果显示，确定的Fabry病患者仅占0.5%；
上述调查结果提示，在无选择的卒中患者中进行Fabry病筛查意义不大，对于不明原因脑卒中、反复脑卒中发作、后循环卒中、伴有脑白质变性及合并多脏器损害的脑卒中患者进行筛查可能针对性更强。
一名55岁女性（A）Rankin评分为4分，伴有帕金森病和中度认知障碍：MRI显示有涉及白质和灰质的散在血管病变。
一位56岁女性（B），Rankin评分1分，有轻微中风史（偏瘫和脱发，预后良好）。
一个34岁的男子Rankin评分5：神经系统症状开始于短暂性复视和中风，然后MS样临床病程，共济失调和进行性四肢瘫。MRI显示部分脑白质血管病变，脑干、小脑受累，弥漫性萎缩。
脑白质损害
58%的Fabry病患者有头部磁共振成像异常，主要表现为脑白质损害，其典型改变为分散的多区域增强信号；磁共振成像上显示的脑白质损害早在儿童期就可以出现；
Crutchfield等对50例Fabry病患者(平均年龄33岁)进行长期观察发现，52%的患者存在脑白质损害，在55岁以上患者中，均发现脑白质损害，提示年龄因素起一定作用，也说明Fabry病的脑白质损害是进展性，可能与无症状性脑卒中和认知功能损害有一定关系。
在男性Fabry患者，双侧丘脑的后侧可见磁共振成像T1高信号(丘脑枕征)，除丘脑枕征，其他的Fabry病神经影像学改变很难与其他脑血管病及感染性疾病鉴别。
其他异常
脑血管病发作后皮质坏死形成的胶质瘢痕可能是致痫病灶，虽然少见，但会导致惊厥发作，脑脊液检查对于区分不同病因有帮助。
有学者认为，由于鞘糖脂类可以在软脑膜和蛛网膜及蛛网膜的衍生物处聚集，可能导致脑膜的无菌性炎症，引起脑脊液蛋白升高。非特异性症状包括注意力不集中，头痛，认知功能障碍等。
在临床上，发现典型皮肤血管角质瘤、肾功能障碍表现、发作性肢端疼痛的患者可怀疑此病。
尿常规显示大量蛋白尿、超声心动图显示原因未明的左心室肥厚以及阳性家族史等有助于诊断。
肾脏活组织检查(活检)对于此病的临床诊断非常关键，特别是对于尚不具备基因诊断条件的医院。
Fabry病诊断的“金标准”是基因诊断，对于男性患者，外周血白细胞或血浆α-GLA活性检测也可作为确诊标准。
法布里病诊疗流程图
而对于无阳性家族史，且临床表现不典型患者，易与其他疾病相混淆，如:发育期疼痛、神经衰弱症、红斑性肢痛症、雷诺氏综合征、周期性关节疼痛、过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、多发性神经病变、急性阑尾炎、胃肠炎、原发性肾小球肾炎等。
对于一些肾脏病理表现类似Fabry病的鉴别诊断，需要引起我们更大的注意力。一些疾病如局灶阶段性肾小球硬化、轻度系膜增生性肾小球肾炎、Alport综合征，在光镜下也可见到足细胞呈空泡样改变，但电镜检测未见髓磷脂小体形成。
据报道胺碘酮、氯喹、羟氯喹会引起Fabry病经典组织病理表现，但进一步检测α-GalA活性及基因检测可明确诊断。
在庆大霉素中毒性肾病中，电镜下可见肾小管上皮细胞出现髓磷脂小体形成，但足细胞中一般无髓磷脂小体。
一般治疗
Fabry病累及多个系统，一般治疗主要是针对各脏器的受累情况，给予相应对症治疗，如缓解肢端疼痛、降低蛋白尿、改善心功能等。
对于神经系统受累，引起的慢性持续性烧灼痛，可给予抗痉挛药，卡马西平单独或与普瑞巴林联合用药为目前治疗神经系统受累一线用药，5-羟色胺(5-HT)或去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂也可缓解疼痛。
生活方式改变，如戒烟，避免暴露于寒冷环境等可在一定程度减轻疼痛发作。
特异性治疗
2001年替代治疗（ERT）应用于临床之后，Fabry病的治疗效果较前明显改善。
目前应用于临床的ERT药物主要是半乳糖苷酶α(Agalsidase α)和半乳糖苷酶β(Agalsidase β)。
女性患者伴有明显临床症状及持续性临床症状的男性患者，伴或不伴有器官受累，即开始酶替代治疗。
ERT可减轻疼痛及改善患者生活质量，因其能有效改善Gb3在组织内的沉积并实现脏器损害的部分逆转，如左心室肥厚逆转、减少肾单位破坏等，即使是对于已进入肾脏替代治疗的患者，有效的治疗仍能够改善肾脏并发症的发生率，但是否能减少心血管事件发生率目前仍存在争议。
ERT主要药物不良反应有输注反应(皮疹、头痛、腹痛、发热、甚至休克等)，但输注反应通过对症治疗，如组胺、糖皮质激素，一般能得到有效缓解。
轻中度不良反应，停用当前酶应用剂量，改用较低剂量输注。
出现严重不良反应时，立即停用ERT，且当天不能再应用酶治疗，并给予对症支持治疗。对于出现ERT不良反应的患者，可在应用ERT前给予抗半乳糖苷酶抗体减轻不良反应。
妊娠及哺乳期女性患者和合并严重并发症的患者不建议给予ERT。
推荐Agalsidase α酶治疗剂量为0.2mg/kg，1次/2周，或Agalsidase β治疗剂量为1mg/kg，1次/2周，采取静脉输注方式应用。
由于ERT价格昂贵，且部分患者出现抗半乳糖苷酶抗体，降低了ERT治疗效果，限制了其的进一步应用，且ERT，药物不能进入到所有细胞中。
Fabry病是一种重要的遗传性疾病病，在肾脏、皮肤、心脏及脑血管等专业方面，也越来越受到重视。近年来随着酶替代治疗的发展，其基础临床研究取得了飞速的进展，但对其早期、准确诊断、治疗率不高。早期认识和诊断、合理治疗，不仅延缓疾病进展、部分逆转其损害，而且将减少其并发症的产生，提高患者的生存率及生活质量。
病例1：Fabry病一家系临床调查
先证者刘某，37岁，男性，因“反复双下肢水肿3+年”入住我院。
3年前患者逐渐出现双下肢水肿，时轻时重，伴尿量逐渐减少，入院时24h尿量约800mL，无泡沫尿、肉眼血尿，无面部红斑、关节疼痛、光敏感。
追问病史，患者7岁时出现跟腱疼痛，长期口服卡马西平止痛治疗；
10余岁出现双下肢皮肤色素沉着伴脱屑。
其弟于33岁因“尿毒症”死亡，但基础肾脏病因不确切。
查体：体温36.5℃，心率69次/min，呼吸15次/min，血压134/75mmHg。
神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染，双下肢膝关节以下皮肤色素沉着，伴少许脱屑，皮温正常(图1)。
心肺腹未见异常，双下肢轻度水肿，足底疼痛。辅助检查：血常规，血红蛋白(Hb)114g/L(120～160g/L)，血小板(PLT)68×109/L(100×109～300×109/L)，白细胞(WBC)5.25×109/L；肝功，总胆红素(TB)5.6μmol/L，直接胆红素(DB)1.8μmol/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)22IU/L，门冬氨酸氨基转移酶(AST)18IU/L，血清白蛋白(ALB)26g/L(35～55g/L)；
肾功，血清胱抑素-C(Cys-C)2.02mg/L(0.51～1.09mg/L)，肌酐(Scr)145μmol/L(53～140μmol/L)；24h尿蛋白定量2.32g(<0.15g/24h)。
肾活检结果示光镜下肾小球局灶节段硬化样改变，大量足细胞空泡变性，电镜下肾小球足细胞胞浆内大量同心圆排列的具有层状结构的包涵体，确诊为Fabry病(图2)。
图1：先证者双下肢皮肤色素沉着，呈鱼鳞样改变；上肢皮肤正常
该家系共7例成员，包括4例女性及3例男性，2例男性存在肾功能损害，其余成员均无蛋白尿形成及肾功能损害。
图2：先证者肾脏病理
A：肾小球足细胞肿胀和空泡化（HE，×200）；B：肾小球上皮细胞节段性硬化和空泡化（周期性sniff法染色，×400）；C：足细胞内含物丰富，呈圆形，包括在电子显微镜下由透明空间隔开的致密材料同心层（电子显微镜，×4000）
Fabry病根据其临床表现分为经典型和迟发型，男性患者均表现为经典型，大部分女性携带者为迟发型。
Fabry病多见于高加索人，男性人群中发病率约1/40000，新生儿中约1/117000，其中经典型与迟发型比率约7∶1～11∶1。
Fabry病为病因明确的X连锁隐性遗传病，其致病基因GLA位于Xq22.1，长度约17 kb，共含7个外显子。
目前全球报道可致Fabry病的GLA突变约400余种。
经典型Fabry病呈多系统性受累，临床表现多样，大部分为青少年时期发病，可早期出现发作性肢端疼痛、少汗、皮疹等。
其中皮肤系统受累常表现为泛发性血管角质瘤、丘疹，为此病皮肤损害特点；
神经系统受累可分为周围神经系统和中枢神经系统，周围神经系统常表现为发作性肢端疼痛、感觉异常，中枢神经系统主要为血栓形成所致脑卒中,18%患者甚至出现神志紊乱，78%可表现为感觉神经性耳聋；
眼部表现为结膜和视网膜血管瘤样扩张，白内障形成；
泌尿系统受累出现较晚，多在20岁以后出现，早期可表现为多尿、夜尿，逐渐出现蛋白尿和/或血尿，甚至肾病综合征，50%以上的男性半合子在50岁之前可进展至终末期肾功能衰竭；
心血管系统病变可包括肥厚性心肌病、瓣膜病、心律失常等；
亦有消化系统、精神神经系统等受累报道。
迟发型Fabry病起病较晚，病情较轻，缺乏特异性临床表现，不同患者变异很大。
Fabry病确诊依靠GLA活性及GLA基因检测，病变部位病理活检辅助诊断，其中GLA基因测序为Fabry病诊断金标准。
临床上酶活性主要通过检测血浆和中性粒细胞酶活性得到，对于男性患者具有极高的敏感性和特异性，但女性携带者的酶活性可能属于正常范围，需进一步检测GLA基因明确诊断。
本家系先证者临床出现皮肤角质化、色素沉着，神经性疼痛，伴蛋白尿及肾功损害，同时存在耳鸣，表现为全身多个器官受累；同时行肾活检病理显示光镜下肾小球上皮细胞明显肿胀和空泡变性，免疫荧光全阴性，电镜下见大量分层的环状包涵体；
GLA基因突变检测发现点突变CAG119TAG(Q119T)，位于第2号外显子的无义突变，该突变位点由Davies等首次报道，它使编码氨基酸序列的mRNA提前出现终止密码，编码一条不完善肽链，从而影响α-半乳糖苷酶的合成，该突变在中国人群中首次发现。
目前Fabry病的治疗手段主要为对症治疗和酶替代治疗(ERT)。ERT为一种终生治疗措施，促使沉积的GLA代谢，减少细胞内神经酰胺三己糖苷的堆积，从而减缓症状，改善肾脏病变及功能，预防及延缓疾病进展；推荐剂量为α-半乳糖苷酶0.2mg/(kg·d)，β-半乳糖苷酶1mg/(kg·d)。
随着ERT进入临床试验阶段，近年来大量研究证实Fabry病患者应用ERT治疗可有效稳定肾功能，改善心功能，减轻疼痛，提高生活质量。
目前国内尚无半乳糖苷酶，我们主要采取对症治疗，积极控制高血压、减轻疼痛等。
病例2：以反复缺血性脑卒中为突出表现的法布雷病1例报道及家系分析
1例Fabry病先证者及其家系成员。获得知情同意后，对先证者及其家族成员进行Fabry病相关临床表现的家系调查，包括病史、家族史，以及神经系统检查、眼科检查、头颅MRI、超声心动图、尿常规等检查。
男性，31岁，因“发作性头晕、肢体无力6年，行走困难4年余”于2015年12月就诊。
患者自幼在运动后或气温升高时出现双足疼痛、四肢少汗，降温及停止运动后症状可缓解，间歇期无明显异常。
17岁时躯干出现针尖大小紫红色皮疹，出现左耳耳鸣。
6年前无明显诱因出现头晕、恶心，写字困难，右臂上举无力，行走时右下肢抬起困难，右眼视物不清，有暗点。此后每年反复发作头晕、恶心、肢体无力，病程中行走困难逐渐加重，1年前开始不能独立行走。
2个月前患者出现头部不自主抖动，间断性视物成双、双下肢水肿。
体格检查：神清，言语流利，额骨突出，嘴唇稍厚，头部可见静止性震颤，臀部、阴囊及腹股沟处出现对称分布的针尖大小角化性血管瘤。右眼视野缺损，痉挛步态，右侧肢体肌张力增高，四肢腱反射活跃，左侧掌颏反射阳性，双侧Babinski征阳性。双足针刺觉过敏。右手轮替动作笨拙，双侧指鼻不准确，跟膝胫试验不稳不准确。
辅助检查：血常规、血生化、糖耐量试验、甲状腺功能、免疫学检查均未见异常。尿常规+沉渣检查：尿蛋白+++；24h尿蛋白定量1 555.5mg(正常0~150)；尿肾功五项：尿微量白蛋白358.9mg/L(0~20)、尿转铁蛋白20.3mg/L(0~5)、尿免疫球蛋白G 19.7mg/L(0~17.5)、尿α1微球蛋白0mg/L(0~6)、尿α2巨球蛋白0.3mg/L(0~4)。
视野检查示：右眼鼻侧及颞上缺损，左眼鼻上缺损；OCT示右眼视网膜纤维层及神经节细胞层变薄。
头颅MRI示：双侧小脑半球、脑干、双侧基底节及丘脑、右额多发斑点状低密度影，部分边缘清楚；脑干及双侧桥臂体积小，小脑脑沟变宽，幕上脑室扩大，脑沟裂池加深变宽(图1A，B)。
交感皮肤反应：四肢交感神经功能障碍。
感觉神经定量检测示：双侧拇趾近端、小指外侧感觉过敏，无髓鞘及薄髓鞘感觉神经纤维功能受损
家族成员：家系调查结果见图2。
Ⅰ1，75岁时死于脑出血。
Ⅰ2，85岁，患有白内障及风湿性关节炎。
Ⅱ3，56岁，自幼手脚少汗，高血压8年，于2014年及2015年发作头晕、恶心，双下肢无力行走不能，认知功能下降；头颅MRI示桥臂、基底节长T1长T2信号(图1C，D)。
Ⅲ6，26岁，自幼手脚少汗，双侧臀部对称分布的针尖大小角化性血管瘤，23岁时出现头晕，行走困难，尿急；头颅MRI显示脑桥、半卵圆中心T1长T2信号(图1E，F)。
Ⅳ1，出现脑瘫。
图1：先证者及其母亲、弟弟头颅MRI资料
α-gal A基因检测结果：先证者及其弟弟均存在c.672T>G(胸腺嘧啶>鸟嘌呤)，p.N224K(天冬氨酸>赖氨酸)半合子突变(X染色体纯合突变)，其母存在c.672T>G，p.N224K杂合突变(图3)。
图2：患者家系谱
图3 ：Fabry病家系GLA基因检测一代测序验证结果
讨论
Fabry病通常在儿童或青少年时期起病，主要表现为发作性肢体疼痛、肢体感觉异常、少汗、腹泻、皮肤血管角质瘤和角膜混浊等。病情呈进行性加重，逐渐累及心脏、脑血管和肾脏等重要器官或组织。
多数患者于四五十岁时因心血管病、脑血管病或尿毒症等出现严重残疾或死亡。
Fabry病发病率为1/40000~1/117000。
Brouns等在1 000个青年卒中患者中发现有1%的Fabry病患者。
Sims等在2446例Fabry患者中发现共有138例自然病程中经历过卒中，其中男性发病率为6.9%，女性为4.3%。首次卒中平均年龄男性为39岁，女性为45.7岁。
本例先证者临床表现为肢端发作性疼痛、少汗、皮肤角质瘤、肾脏损害、视野缺损、耳鸣及6次卒中发作，其弟表现为少汗、皮肤角质瘤及1次卒中发作，其母主要表现为少汗及2次卒中发作。
此家族中3人卒中发作时均表现为恶心、呕吐及肢体无力，可以看出卒中发作在此家系中表现的极为突出。
有学者报道来自两个无血缘关系家庭的4例以脑血管并发症为主要表现的意大利Fabry病患者，2例男性患者表现为皮肤血管角质瘤，肢端疼痛，少汗，角膜混浊，蛋白尿，复视及反复发作的卒中等多种典型临床表现；2例女性患者均无肢端疼痛及血管角质瘤，且其中1例患有帕金森病，并对左旋多巴反应良好；4例患者的影像学均表现为脑室旁白质、脑干及基底节部位的梗死灶或腔隙灶，与本家系中3例患者头颅MRI相似。
本家系中先证者母亲无肢端疼痛及血管角质瘤的临床表现，只有卒中的反复发作及少汗的症状，可见肢端疼痛及血管角质瘤较少发生在女性患者。
上述文献中1例Fabry病患者有帕金森病，本例先证者头部不自主抖动及肢体肌张力的增高与帕金森病的关系尚需明确。
目前对于Fabry病引起卒中的机制仍不十分清楚。Gb3在颅内血管内皮细胞中进行性沉积被认为在缺血性疾病和血管病中起了很大作用。
然而，其他因素，如血栓前期状态、脑血流速度异常、自主功能紊乱以及活性氧产物的增加都对促进了Fabry病患者卒中的发展。另外，栓子的脱落及心律失常也是导致卒中的机制。
Rombach等认为，在Fabry病的血管病中血管平滑肌细胞最先受累，平滑肌细胞的增殖及Gb3的沉积使血管内中膜增厚，管腔狭窄。
累及中枢神经系统的Fabry病在MRI上表现为双侧大脑半球的深部白质及皮层下灰质的多发病灶，这些病灶随着年龄的增加而增多，并且可出现在神经症状出现之前。
该家系中的3例患者均表现为脑干、基底节及深部白质的多发病灶。
Moore等认为MRI T1像上的丘脑枕部高信号在Fabry病较常见，单独累及丘脑枕部可能是Fabry病的特征性影像学表现。
近来Fellgiebel等开始怀疑丘脑枕部征的重要性，他们认为对于区分Fabry病患者与对照组，基底动脉直径测量的精确度为87%，优于其他磁共振检测方法。
对于Fabry病卒中患者，酶替代治疗逐渐引起重视并被认为是安全有效的。酶替代早期治疗可以缓解症状，缓解进一步的器官损害，减少并发症。
除此之外，其他治疗，如生活方式的改变、降压药及降脂药的使用对于卒中的预防也很重要。
病例3：Fabry病引起中枢神经系统血管炎1例报告
患者，男性，27岁，因“视物双影6d”于2017年9月1日入院。
患者入院前6d无明显诱因出现视物双影，视远及近物时均出现，呈上下排列。病程中偶有头痛。
门诊以“动眼神经麻痹”收入神经内科。
既往体健。
入院查体：左侧眼球内收不能，向外下斜视，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，直、间接对光反射灵敏，余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查：尿蛋白：3+，尿潜血：1+，24h尿蛋白：3.44g/24h↑(正常值：<0.20g/24h)；血肌酐：63.6μmol/L，血尿素：2.11mmol/L，均正常；
腰穿脑脊液压力：240mmHg，葡萄糖：2.05mmol/L，白细胞数：23X106/L，蛋白：0.67g/L，脑脊液免疫球蛋白IgG：68.00mg/L↑(正常值：0~34.0mg/L)；ESR：70mm/1h；ANCA筛查阴性。
头部MRI示：左侧动眼神经核区异常信号(见图1、图2)；
黑血序列显示双侧椎动脉颅内段、基底动脉、双侧大脑后动脉局部管壁略增厚，轻度强化(见图3)；
肺CT、心电图、泌尿系超声、眼底检查均未见明显异常。
肾脏病理组织活检：电镜见3个肾小球，毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞。肾小囊壁层无明显增厚、分层，壁层细胞空泡变性。脏层上皮细胞肿胀，空泡变性，呈泡沫状，次级溶酶体增多并见大量髓样小体和斑马小体。足突弥漫融合。肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质无特殊病变。个别毛细血管管腔内见红细胞(见图4)。
以上改变符合Fabry病表现。
给予患者七叶皂苷钠及改善循环、营养神经等药物治疗后，患者左眼症状消失后出院。2m后复查MRI黑血序列，见基底动脉、双侧大脑后动脉异常强化消失(见图5)。
讨论
图1：MRI Flair轴位可见左侧动眼神经核区稍高信号
图2：MRI增强轴位可见病灶轻度强化
图3：黑血序列轴位+冠状位可见基底动脉、双侧大脑后动脉管壁增厚，轻度强化
图4：肾脏病理活检透射电镜下可见脏层上皮细胞内大量髓样小体(箭头所示)
图5：2m后复查MRI黑血序列见基底动脉、双侧大脑后动脉异常强化消失
病例4：Stroke：MR特征诊断Fabry病不靠谱
Fabry病的脑部的影像学特点包括广泛白质病变、脑梗死特别是后循环、椎基地动脉扩张延长。如下图：
图A广泛白质高信号，图B后循环梗死，图C椎基地动脉扩张，图D核磁T1相显示丘脑后结节高信号。
有研究报道认为，丘脑后结节T1高信号见于1/4的Fabry患者，因此有人认为该影像学特点为Fabry的特征性表现。
2015年6月来自奥地利的Franz Fazekas等利用SIFAP 1研究的数据，在Stroke上发表了他们的研究结果，以验证该影像学特点与Fabry病之间的关系。
SIFAP 1（Stroke in Young Fabry Patients）研究前瞻性收集了5023例（18-55岁）急性脑血管病患者的临床、实验室、以及放射性数据，通过生化和基因检测诊断了45例（0.9%）Fabry病。作者比较了Fabry病和非Fabry病的影像学特点。
3203例患者的MRI数据符合要求，其中34例（1.1%）诊断为Fabry病（21例确诊，13例可能）。白质高信号或其范围、梗死部位、椎基地动脉扩张、丘脑后结节T1高信号以及其他MRI表现都无法鉴别Fabry和非Fabry所致脑血管病。34例Fabry患者中没有发现一例存在丘脑后结节T1高信号，非Fabry患者中发现6例存在这个现象。
最后作者认为在年轻急性脑血管病患者中脑MRI不能作为怀疑Fabry病的依据。
主要参考文献：
刘晓霞,余朝文,杨元,胡章学.Fabry病一家系临床调查及α-半乳糖苷酶A基因突变研究[J].四川大学学报(医学版),2012,43(06)：948-951.
刘春梅,王琳婧,高佩红,周宏伟,张亚男,程莹莹,孔德政.Fabry病引起中枢神经系统血管炎1例报告[J].中风与神经疾病杂志,2018,35(07)：654-655.
郭立营,张在强,李伟,于学英.以反复缺血性脑卒中为突出表现的法布雷病1例报道及家系分析[J].北京医学,2016,38(05)：413-416.
宁瑞虹,韩伟霞,申晓彧.Fabry病2例报告[J].山西医科大学学报,2016,47(04)：396-397.
10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.04.002(中国法布里病(Fabry病)诊治专家共识)
联系客服
