Fabry病又称α-半乳糖苷酶A缺乏病, 1898年首先由英格兰的Andeson和德国的Fabry几乎同时报道, 是一种X染色体连锁遗传的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病。该病比较罕见, 常被延误诊断。据报道, Fabry病患者从出现症状到明确诊断, 男性平均为12.5 y, 女性平均为13.1 y[1]。现将我院发现的1例确诊的Fabry病患者报道如下, 旨在提高医生对该疾病的认识, 避免延误诊断。
患者, 男性, 27岁, 因“视物双影6 d”于2017年9月1日入院。
患者入院前6 d无明显诱因出现视物双影, 视远及近物时均出现, 呈上下排列。病程中偶有头痛。门诊以“动眼神经麻痹”收入神经内科。
既往体健。
入院查体:左侧眼球内收不能, 向外下斜视, 双侧瞳孔等大等圆, 直径约3.0 mm, 直、间接对光反射灵敏, 余神经系统查体未见明显异常。
辅助检查:尿蛋白:3+, 尿潜血:1+, 24 h尿蛋白:3.44 g/24 h↑ (正常值:<0.20 g/24 h) ;血肌酐:63.6μmol/L, 血尿素:2.11 mmol/L, 均正常;腰穿脑脊液压力:240 mm Hg, 葡萄糖:2.05 mmol/L, 白细胞数:23X106/L, 蛋白:0.67 g/L, 脑脊液免疫球蛋白Ig G:68.00 mg/L↑ (正常值:0~34.0 mg/L) ;ESR:70 mm/1 h;ANCA筛查阴性。
头部MRI示左侧动眼神经核区异常信号 (见图1、图2) ;黑血序列显示双侧椎动脉颅内段、基底动脉、双侧大脑后动脉局部管壁略增厚, 轻度强化 (见图3) ;肺CT、心电图、泌尿系超声、眼底检查均未见明显异常。
肾脏病理组织活检:电镜见3个肾小球, 毛细血管内皮细胞明显空泡变性, 个别管腔内可见红细胞。肾小囊壁层无明显增厚、分层, 壁层细胞空泡变性。脏层上皮细胞肿胀, 空泡变性, 呈泡沫状, 次级溶酶体增多并见大量髓样小体和斑马小体。足突弥漫融合。肾小管上皮细胞空泡变性。肾间质无特殊病变。个别毛细血管管腔内见红细胞 (见图4) 。
以上改变符合Fabry病表现。给予患者七叶皂苷钠及改善循环、营养神经等药物治疗后, 患者左眼症状消失后出院。
2 m后复查MRI黑血序列, 见基底动脉、双侧大脑后动脉异常强化消失 (见图5) 。
Fabry病好发于男性, 发病年龄多在儿童期和青少年期。其发病机制是由于染色体Xq22上的基因突变或缺失, 引起基因编码蛋白产物α-半乳糖苷酶A部分或全部缺乏, 使三聚己糖神经酰胺 (一种糖神经鞘脂) 不能分解, 进行性地在肾、心、血管壁和神经系统等组织细胞中堆积, 继而引起多系统脏器的损害[2]。
其典型临床表现为弥漫性皮肤血管角质瘤、发作性肢体疼痛、角膜和晶状体混浊、视网膜动脉曲张及少汗症。疾病的后期常出现肾脏、心脏和脑血管等多系统器官渐进性损害, 多在40~50岁死于尿毒症或心血管并发症[3]。
本病的诊断主要依靠特征性组织病理改变、血液酶学检查、基因检测。在病理上, 肾小球脏层上皮细胞高度肿胀和空泡化是本病的典型改变, 但不具有特异性。
电镜下脏层上皮细胞“斑马”样包涵体是Fabry病的特异性诊断指标[4]。
该患者肾脏病理活检透射电镜下可见脏层上皮细胞内大量髓样小体和斑马小体, 基因检测发现GLA基因c.426C>A (编码区第426号核苷酸由C变为A) 的核苷酸变异, 该变异导致编译第142号氨基酸Cys的密码子变为终止密码子 (p.Cys142Ter) , 从而使肽链合成提前终止。根据以上检查结果可确诊为Fabry病。
Fabry病的治疗包括非特异性治疗和特异性治疗, 非特异性治疗主要是对症处理, 特异性治疗主要为酶替代治疗, 即利用合成的α-半乳糖苷酶A替代体内缺陷的酶来进行治疗, 可有效稳定患者肾功能, 减轻肢端疼痛, 改善心肌肥厚, 从而提高患者的生活质量。该患者仅进行了对症处理, 治疗后患者血管炎症消失。
本病例为青年男性, 主要表现为中枢神经系统和肾脏损害, 头部MRI可显示左侧动眼神经核区新发梗死灶, 黑血序列显示基底动脉、双侧大脑后动脉管壁炎性改变, 说明该患者此次发病为后循环受损, 导致左侧动眼神经核区缺血坏死, 产生左侧眼球内收不能, 向外下斜视等临床表现。
脑血管损害发生的机制目前尚不明确, 推测Gb3积聚于脑血管内皮细胞、平滑肌细胞导致血管壁病变, 另外Gb3沉积导致氧化应激反应, 一氧化氮信号传导通路障碍、脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症等多因素可导致高白细胞黏着分子水平、血液高凝状态、血管功能紊乱、管壁扩张, 最终导致血管闭塞和组织缺血, 造成大脑局部血供减少, 慢性脑白质缺血, 葡萄糖代谢能力下降, 皮质及皮质下N-乙酰乙酸减少, N-乙酰天冬氨酸异常, 出现痴呆、脑梗死[5~7]。
本患者没有出现典型的Fabry病临床表现, 本文通过对此病例的报道, 旨在提示临床医生当年轻患者发生脑卒中时, 应考虑到血管炎的可能, 尤其是应当注意患者存在的其他系统损害。
对怀疑Fabry病的患者, 如果条件允许, 应及时行病理检查及基因检测, 以免延误诊断。
[1]Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR, et al.Fabry disease:baseline medical characteristics of a cohortof 1765 males and females in the Fabry Registry[J].J Inherit Metab Dis, 2007, 30 (2) :184-192.
[2]Blaydon D, Hill J, Winchester B.Fabry disease:20 novel GLAmutations in 35 families[J].Hum Mutat, 2001, 18 (5) :459.
[3]Maier EM, Osterrieder S, Whybra C, et al.Disease manifestations and X inactivation in heterozygous females with Fabry disease[J].Acta Paediatr Suppl, 2006, 95 (451) :30-38.
[4]张静.Fabry肾病临床病理观察[J].诊断病理学杂志, 2005, 12 (4) :263-266.
[5]Mitsias P, Levine SR.Cerebrovascular complications of Fabry’sdisease[J].Ann Neurol, 1996, 40 (1) :8-17.
[6]Saposnik G, Lanthier S, Mamdani M, et al.Fabry’s disease:a prospective multicenter cohort study in young adults with cryptogenicstroke[J].Int J Stroke, 2012, 7 (3) :265-273.
[7]Mac Dermot J, Mac Dermot KD.Neuropathic pain inanderson-Fabrydisease:pathology and therapeutic options[J].Eur J Pharmacol, 2001, 429 (1/3) :121-125.
论文出处：刘春梅,王琳婧,高佩红,周宏伟,张亚男,程莹莹,孔德政.Fabry病引起中枢神经系统血管炎1例报告[J].中风与神经疾病杂志,2018,35(07):654-655.
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