患者住院号:891×××, 男性, 29岁, 汉族, 上海市人。职业:IT职员。因“智能减退、言语不利伴行走不稳进行性加重9年”于神经内科。
现病史患者家属发现患者在20岁开始出现智能减退, 表现为反应慢、应答少、计算力下降, 伴有言语不利、饮水呛咳, 行走不稳易跌倒, 并常有大便解在身上。无头晕、头痛, 无肢体麻木或乏力, 无肢体抽搐、意识丧失等。
既往史、个人史和家族史5岁时因腹泻于外院就诊, 腹部B超检查发现脾脏肿大, 反复就医无法明确病因。患者为足月顺产。大专学历, 自幼学习成绩中下。否认父母近亲婚配或家族中有类似疾病患者。
体格检查体温36.8oC, 心率78次/分, 呼吸18次/分, 血压124/80 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) , 身高168 cm, 体重76 kg。神清, 发育正常, 营养良好, 对答切题。小颅;蹼颈;略向右侧斜颈;双侧呈高弓足、足内翻。全身皮肤黏膜未见异常。浅表淋巴结未触及肿大。心肺无异常。腹软, 无压痛、反跳痛。肋下肝、脾未扪及。
神清, 发音顿挫, 计算能力下降。双瞳孔等大等圆, 对光反应灵敏;眼球左右活动可, 上下活动不能。双耳听力气导≥骨导, Weber试验居中;伸舌无歪斜。余脑神经无异常。四肢肌力5级, 肌张力增高, 腱反射活跃为 (+++) , 踝阵挛可及, 病理征 (-) 。指鼻、轮替试验稍差。四肢深浅感觉无异常。闭目难立征 (-) , 直线行走试验 (-) 。
实验室检查
1.血常规:白细胞5.11×109/L[参考值: (4~10) ×109/L], 中性粒细胞64.4%, 淋巴细胞27.4%, 单核细胞5.7%, 嗜酸性粒细胞2.3%, 嗜碱性粒细胞0.2%;红细胞5.27×1012/L[参考值: (3.5~5.0) ×1012/L], 血红蛋白157 g·L-1 (参考值:120~160 g·L-1) ;血小板139×109/L[参考值: (100~300) ×109/L]。
2.肝功能:丙氨酸转氨酶38 U·L-1 (参考值:7~40U·L-1) , 天冬氨酸转氨酶27 U·L-1 (参考值:13~35 U·L-1) , 碱性磷酸酶75 U·L-1 (参考值:50~135 U·L-1) , 白蛋白48g·L-1 (参考值:40~55 U·L-1) 。
3.血脂全套:总胆固醇5.92 mmol·L-1 (参考值:2.80~5.90 mmol·L-1) , 高密度脂蛋白胆固醇0.98 mmol·L-1 (参考值:0.80~1.80 mmol·L-1) , 低密度脂蛋白胆固醇3.56mmol·L-1 (参考值:1.30~3.70 mmol·L-1) , 三酰甘油3.88mmol·L-1 (参考值:<1.80 mmol·L-1) 。
4.氨基酸与酰基肉碱、尿有机酸谱基本正常, FXN基因 (Friedreich’s共济失调的致病基因) 未见异常。
其他辅助检查
(1) 头颅MRI:左侧额叶少许脑缺血灶;幕上脑室系统略扩大。
(2) 腹部B超:脾脏肿大, 为146 mm×42 mm;肝脏未见明显异常。
(3) 心超:正常。
(4) 电测听:双耳神经性耳聋, 高频为主。
(5) 眼科检查:双眼视力正常;角膜未见异常色素沉着;眼底摄片未见明显樱桃红斑。
(6) 肌电图正常。
(7) 脑电图正常。
(8) 骨髓穿刺:骨髓像增生活跃, 粒系增生左移, 部分伴退行性变。红系部分有轻度血红蛋白充盈不足, 铁染色示有铁利用障碍表现。涂片上可见少量异形淋巴细胞。
(9) 韦氏成人智力测验得分低于平均水平[其中语言商47分、操作商54分、总智商45分 (正常值均应>84分) ];记忆测验<50分 (正常值:>84分) 。
(10) 全身长骨X线片:全身长骨未见明显发育、结构异常。
病史特点 (1) 患者男性, 幼年起病; (2) 主要临床表现为智能减退、言语不利及行走不稳, 慢性病程; (3) 体格检查发现眼球垂直运动障碍、四肢肌张力高、腱反射活跃, 并有先天性体征, 如:斜颈、高弓足、足内翻等; (4) 自幼腹部B超提示脾脏肿大, 病因不明; (5) 患者为足月顺产。否认父母近亲婚配或家族中有类似疾病患者。
定位诊断患者计算力、记忆力减退, 定位于高级皮质;四肢肌张力增高、腱反射活跃定位于双侧锥体束;斜颈、行走不稳、构音障碍定位于锥体外系。
综上所述, 此患者属于神经系统定位之“系统性病变”范畴, 累及锥体系、锥体外系等多系统。
定性诊断患者幼年起病, 症状缓慢进行性加重, 此外, 患者还存在脾脏肿大,因此可统称为“神经内脏综合征”, 考虑遗传代谢病可能性大。引起肝脾肿大及神经系统病变的常见疾病有以下几种, 复习文献发现其中部分疾病具有特征性眼球活动障碍 (表1) 。
戈谢病 (Gaucher’s disease, GD) 即葡萄糖脑苷脂酶缺乏症, 是常染色体隐性遗传脂质沉积病, 肝脾肿大或脾功能亢进是最常见的征象, 同时有骨骼受累表现, X线特征为骨皮质变薄、长骨远端增宽、易自发骨折。其中Ⅱ型和Ⅲ型戈谢病表现为进行性神经系统损害及内脏肿大, 水平性眼球活动障碍是其较明显的体征, 还可出现皮肤色素沉着、结膜黄斑。血浆壳三糖酶活性明显增加, 可达正常值的600倍;骨髓穿刺液中一般可找到戈谢细胞;外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性降低是其确诊实验室指标。
本病例虽然存在神经系统损害及脾肿大, 但表现垂直而不是水平眼球运动障碍, 无脾功亢进、皮肤及骨骼改变, 故此诊断可能性小, 可行外周血白细胞葡萄糖脑苷脂酶活性检测以排除。
神经节苷脂贮积症 (Gangliosidosis) 为一组常染色体隐性遗传性溶酶体疾病, 主要分为GM1型和GM2型, 分别由β-半乳糖苷酶和β-氨基己糖苷酶缺乏而引起。
主要临床表现为智力运动发育倒退、共济失调、视力障碍、眼底樱桃红斑, 对声音刺激有惊跳反应, 可有顽固性抽搐, 丑陋面容, 肝脾肿大, 多发性骨发育不良。本例患者未见明显视力改变, 无惊跳, 无丑陋面容, 骨发育未见异常, 故此诊断可能性小, 可进一步测定其血白细胞β-半乳糖苷酶活性或β-氨基己糖苷酶活性以排除。
肝豆状核变性 (Wieson’s disease) 又称Wilson病, 是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病, 铜大量沉积在肝、肾、脑、眼等组织中引起。临床表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神智能症状、肾功能损害及角膜K-F环。血清铜总量降低, 尿铜排出量增高, 肝细胞含铜量增高是最敏感指标。本病例肝功能无明显异常, 角膜无K-F环, 此诊断可能性小。
甲基丙二酸尿症 (Methylmalonohomocystinuria) 或甲基丙二酸血症是先天有机酸代谢异常中最常见的病种, 是多种原因所致体内甲基丙二酸蓄积的总称。从病因上分为遗传性和继发性, 后者常继发于维生素B12缺乏。遗传形式多为常染色体隐性遗传, 包括甲基丙二酰辅酶A变位酶和辅酶钴胺素 (维生素B12) 代谢缺陷两大类。多于婴儿期出现智力、运动落后, 肌张力低下, 变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早, 并且严重。
少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病, 甚至终身不发病。常伴有肝脏明显肿大、肝功能异常、骨质疏松、慢性肾损害及多脏器损害。可有眼睑、眼球癫样跳动。尿、血、脑脊液有机酸定量检测是确诊本症的关键方法。本病例尿有机酸谱未见明显异常, 可除外此诊断。
尼曼-匹克病 (Niemann-Pick disease) 尼曼-匹克病是一种罕见的异质性常染色体隐性遗传疾病, 由于神经鞘磷脂 (sphingomyelin, SM) 在溶酶体中沉积, 导致单核巨噬系统及神经系统内聚积大量的含有SM的泡沫细胞, 出现肝、脾肿大, 慢性进展的中枢神经系统退行性病变如共济失调、张力失调、语言障碍、垂直性核上性眼肌麻痹。根据临床表现 (发病年龄和有无神经系统症状) 、溶酶体酸性神经鞘磷脂酶 (acid sphingomyelinase, ASM) 含量及脂质贮积量可分为5型。其中A、B型肝脾肿大较C型明显, 眼底检查常见樱桃红斑, ASM活性明显降低, 而C型ASM活性仅轻度降低或正常。骨髓穿刺涂片常可见泡沫细胞。皮肤成纤维细胞fi lipin染色可见细胞核周围密集的荧光, 提示细胞内未酯化胆固醇异常聚集, 可作为确诊尼曼皮克病的主要手段。本例患者为慢性智能减退、共济失调, 伴脾肿大, 并出现特征性垂直性核上性眼肌麻痹, 高度怀疑此诊断。
基于以上鉴别诊断考虑, 进一步对患者进行了相关检查:
1.酶学检查:β-半乳糖苷酶222.89 nmol·mg-1·h-1 (参考值:78.39~441.44 nmol·mg-1·h-1) , 酸性鞘磷脂酶7.35nmol·mg-1·17 h-1 (参考值12.02~114.50 nmol·mg-1·17 h-1) , 壳三糖酶:56.98 nmol·m L-1·h-1 (参考值3~47 nmol·m L-1·h-1) 。
2.7-酮基胆固醇:272 ng·m L-1参考值:<20 ng·m L-1) 。
3.基因检测:提示患者NPC1基因 (尼曼-匹克病C型致病基因) 双杂合突变:c.2526T>A;p.F842L及c.1553G>A;p.R518Q。其父母经知情同意后测序验证发现:其中c.2526T>A来自其母亲, c.1553G>A来自其父亲 (图1) 。c.1553G>A引起该位点对应的精氨酸突变为谷氨酰胺, 为已知突变[1]。c.2526T>A为新发突变, 引起该位点编码的苯丙氨酸突变为亮氨酸, 经polyphen-2软件预测为致命突变 (1.00分, http://genetics.bwh.harvard.edu/ggi/pph2) 。
根据本病例的临床及实验室检查结果, 可排除尼曼-匹克病A或B型、戈谢病、神经节苷脂贮积症、肝豆状核变性病和甲基丙二酸尿症。拟诊尼曼-匹克病C型。但仍需行皮肤成纤维细胞fi lipin染色方可确诊。
治疗本例患者先后予奥拉西坦胶囊、盐酸多奈哌齐片口服, 病情均未见明显改善。
尼曼-匹克病是一种罕见的异质性常染色体隐性遗传疾病[2], 由于SM在溶酶体中沉积, 导致单核巨噬系统及神经系统内聚积大量的含有SM的泡沫细胞而发病。文献报道在新生儿中的发病率为0.5~1/100 000[3], 但由于本病目前缺乏简便有效的确诊方法, 故其在人群中的实际发病率应该高于此数值。
尼曼-匹克病的分型及临床表现:尼曼-匹克病分型目前尚不统一, 现多根据临床表现 (发病年龄和有无神经系统症状) 、ASM含量及脂质贮积量将其分为5型[4], A型:急性神经型 (或婴儿型) , 患者多于出生后6个月内起病, 常有厌食、呕吐, 消瘦, 肝脾肿大, 伴快速进展的神经系统退行性病变, 精神运动发育迟缓、抽搐, 晚期可有痉挛性瘫痪, 眼球震颤, 失明和耳聋。皮肤棕色素沉着亦常有报道, 约50%患儿眼底黄斑部可见樱桃红斑点。最终患儿将呈痴呆、恶病质, 并常因继发感染而在4岁前死亡。
SM累积量为正常的20~60倍, ASM活性为正常的5%~10%, 最低<1%。B型:慢性非神经型 (或内脏型) , 婴儿期即有肝、脾肿大但生长发育正常, 至成年仍无神经系统体征和智能障碍。SM累积量为正常的3~20倍, ASM活性为正常的5%~20%, 低者同A型。C型:慢型神经病型 (或幼年型) , 患儿1~2岁时通常发育正常, 以后逐渐出现神经系统症状。
肝、脾肿大较A、B型轻, 呈亚急性或慢性病程, 常以步态不稳、共济失调为首发症状, 继之出现中枢神经系统缓慢退行性病变, 表现为进行性共济失调、行为异常、智能减退及肌张力障碍。
肌张力障碍首先表现为走路或跑步时手足的姿势异常, 易跌跤, 逐渐变为全身性, 常伴惊厥。垂直性核上性眼肌麻痹是本型的特征性体征, 为脑干受累的标志 (几乎出现于所有的青少年及大部分成年患者) 。
此型多于10~25岁死亡, 但也有极个别患者活到70岁。SM累积量为正常的8倍左右, ASM活性为正常的50%左右, 亦可接近正常或正常。D型:Nova-Scotia型, 与C型相似, 被认为是一种具有加拿大Nova Scotia血统的患者类型, 该地区发病率约为其他地方的1 000倍。E型:成人非神经型, 此型极为少见, 起病较隐匿, 临床症状较轻, 极易漏诊和误诊。成年人多以肝、脾肿大为首发症状, 而不伴神经系统症状。SM累积量为正常4~6倍, ASM活性正常。D和C型在中国罕见。
A和B型尼曼-匹克病是由于ASM的缺陷, 使溶酶体内神经鞘磷脂水解受阻而沉积于肝、脾、骨髓、肺、淋巴结和脑组织等器官中, 编码ASM蛋白的SMPD1基因突变是主要的致病原因。C型尼曼-匹克病是由于18号染色体的NPC1 (占95%) 或14号染色体的NPC2 (占5%) 基因变异, 导致了细胞中正常合成的胆固醇不能够顺利转运出内质网-溶酶体而过多的在肝、脾及脑等器官中堆积。在溶酶体中沉积的胆固醇可抑制酸性鞘磷脂酶活性, 继发鞘磷脂沉积, 所以尼曼-匹克病患者的鞘磷脂酶活性可正常或轻度降低。
尼曼-匹克病的临床表现复杂多样, 单纯依据临床症状诊断困难很大。目前主要的检查方法包括常规的生物化学分析、骨髓细胞学检查及突变基因筛检等。
1.常规的血生化试验、代谢筛查一般无明显异常, 但血浆胆固醇、三酰甘油可升高;不伴黄疸的患者天冬氨酸转氨酶轻度升高 (40~100 U·L-1) , 而丙氨酸转氨酶正常;伴黄疸的患者天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶均可升高, 但天冬氨酸转氨酶>丙氨酸转氨酶。7-酮基胆固醇在C型尼曼-匹克病患者中显著升高[5], 本例患者7-酮基胆固醇为272 ng·m L-1, 显著高于正常水平, 支持C型尼曼-匹克病诊断。
2.酶学检验:外周血淋巴细胞或培养的皮肤成纤维细胞ASM活性:尼曼-匹克病各型的酶活性不同[6]。对于具有典型临床症状的患者, 若ASM酶活性明显降低 (低于正常值的20%) , 可以确诊A、B型尼曼-匹克病。而C型尼曼-匹克病患者的ASM活性可正常或仅轻度下降。本例患者ASM为7.35 nmol·mg-1·17 h-1, 仅轻度降低, 符合C型尼曼-匹克病的诊断。
血浆壳三糖酶活性:尼曼-匹克病患者血浆壳三糖酶活性较正常人可轻度至中度升高[7], 但敏感度和特异度欠佳, 而在戈谢病患者中该指标明显升高, 可达正常值的600倍。本病例壳三糖酶为56.98 nmol·m L-1·h-1, 轻度升高, 符合尼曼-匹克病诊断。
白细胞或皮肤成纤维细胞葡糖脑苷脂酶活性:葡糖脑苷脂酶活性降低是确诊戈谢病的依据, 而在尼曼-匹克病患者中正常。
β-半乳糖苷酶活性:β-半乳糖苷酶的显著缺陷是神经节苷脂沉积病的病因, 该酶活性降低可以确诊神经节苷脂沉积病, 而在尼曼-匹克病患者中正常。本患者β-半乳糖苷酶为222.89 nmol·mg-1·h-1, 可基本除外神经节苷脂沉积病。
3.组织活检:骨髓、肝和脾活检可见典型的尼曼-匹克细胞, 常称泡沫细胞 (富含脂质的巨噬细胞) , 细胞直径20~100μm, 核较小, 呈圆形或卵圆形, 一般为单个, 也可有双核;胞质丰富, 充满圆滴状透明小泡, 在未染色片上类似桑葚状或泡沫状, Giemsa染色时, 胞质呈蓝或蓝绿色, 内有深浅不一的蓝色颗粒[8]。
尼曼-匹克细胞PAS染色小胞壁呈阳性, 小泡中心呈阴性, ACP染色呈阴性或弱阳性, Schultz反应 (检测胆固醇) 呈阳性, 而戈谢细胞PAS、ACP染色均为强阳性, 但Schultz反应阴性。需注意的是在一些病理情况下如, 慢性粒细胞白血病、地中海贫血、先天性红细胞生成障碍、特发性血小板减少性紫癜时, 巨噬细胞大量吞噬受损细胞而不能完全溶解, 致残留物堆积细胞中, 也会形成类似戈谢细胞或假尼曼-匹克细胞。
所以诊断时要注意细胞形态学与临床相结合, 必要时要进行酶活性及基因检查。本患者骨髓检查结果阴性, 可能与患者骨髓受累轻或灶性受累有关, 多次及多点穿刺可能提高尼曼-匹克病骨髓检查的阳性率。
4.对培养的皮肤成纤维细胞进行生物化学分析, 由于C型尼曼-匹克病患者细胞中胆固醇酯化能力降低, fi lipin染色显示细胞核周围密集的荧光, 提示细胞内未脂化胆固醇异常聚集, 可作为确诊尼曼-皮克病的主要手段[9]。但技术复杂, 并且为有创性检查, 其广泛应用受到限制。
5.基因分析:A、B型尼曼-匹克病为SMPD1基因突变所致, 而C型尼曼-匹克病主要与NPC1和NPC2基因有关[10]。基因检测可以确诊生化变异的个体、携带者和产前诊断。本患者为NPC1基因双杂合突变:c.2526T>A;p.F842L及c.1553G>A;p.R518Q。
尼曼-匹克病在疾病早期阶段与其他疾病常难以鉴别, 对临床上表现为肝脾大、慢性进展的中枢神经系统退行性病变如共济失调、张力失调、语言障碍、垂直性核上性眼肌麻痹, 且骨髓穿刺涂片见泡沫细胞者, 而酶活性检测排除了尼曼-匹克病A或B型、戈谢病和GM1神经节苷脂贮积症等引起肝脾肿大和智力倒退的常见溶酶体病时, 需要高度怀疑为C型尼曼-匹克病, 可进一步行皮肤成纤维细胞fi lipin染色观察是否有胆固醇代谢障碍或进行基因检测来进行确诊。
治疗及预后目前有不少针对C型尼曼-匹克病的药物正在研究之中。一系列临床研究证明米格鲁特 (miglustat, N-butyldeoxynojirimycin, NB-DNJ, Zavesca®) 可以稳定尼曼-匹克病患者的神经症状, 该药现已在欧盟等地区获得批准, 用于治疗尼曼-匹克病成年患者和患儿的神经症状。
米格鲁特是一种小亚胺糖分子, 可竞争性抑制葡糖神经酰胺合成酶, 该酶催化鞘糖脂合成的第一步。米格鲁特可以通过血脑屏障, 减少脑内鞘糖脂的聚集, 以及调节鞘糖脂相关的细胞内钙稳态, 从而延迟尼曼-匹克病C型患者神经系统症状的发生, 并稳定病情[11,12]。其常见的不良反应为一过性的轻中度腹泻、腹胀、体重减轻、震颤。此外, 多项研究表明羟丙基β环糊 (hydroxypropyl-β-cyclodextrin, HPB-CD) 有助于胆固醇向细胞外转运, 减少细胞内胆固醇的聚集, 对C型尼曼-匹克病小鼠模型有治疗作用。在日本的一项临床研究中, 对2例C型尼曼-匹克病患者应用了HPB-CD治疗, 1年后2例患者脾肿大明显改善[13]。目前美国正在进行该药物的一期临床试验[14]。
此外, 对症治疗对于改善患者生活质量也相当重要[15]。一旦脑电图确诊癫痫, 应予抗癫痫治疗;三环类抗抑郁药可以减少猝倒发作;抗胆碱药、苯二氮、肉毒素及γ氨基丁酸可改善肌张力障碍和震颤。如有睡眠障碍, 可以考虑夜间使用镇静剂。吞咽困难或营养障碍的患者可以考虑胃管支持治疗或胃造瘘手术, 应警惕误吸, 及时使用抗生素治疗肺部感染。
对于认知功能障碍, 目前没有证据显示常规的认知改善药物能改善尼曼-匹克病患者的认知功能, 但米格鲁特可延缓患者认知功能障碍的进展。
C型尼曼-匹克病多数患者在20~30岁时死于吸入性肺炎, 少数患者可以存活更久, 个别患者生命能超过70岁。
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文献出处：吴蕾,郭思思,罗苏珊,卢家红,蒋雨平.慢性智能减退、共济失调并脾肿大病例讨论[J].中国临床神经科学,2014,22(06):711-716.
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