Isaacs综合征亦称为神经性肌强直,由Isaacs于1961年首次报道[1]。本病以周围神经过度兴奋导致的自发反复的肌肉颤搐、僵硬、痉挛、无力、肌肉松弛延迟及多汗为主要临床表现,病因及发病机制涉及自身免疫、副肿瘤因子及遗传因素等[2]。
男,61岁,因“四肢肌肉抽动、疼痛21年,加重4年”于2017年3月17日入院。
入院前21年出现阵发性四肢肌肉抽动、僵硬、疼痛,疲劳及精神紧张可触发或加重,后逐渐出现行走稍拖步,持物稍费力。9年前曾在外院诊断为“神经性肌强直”,间断服用“卡马西平”,疗效欠佳。4年前患者上述症状加重。
神经系统查体:四肢肌力Ⅴ-级。双侧前臂、双手可见阵发性波浪状肌颤搐,双下肢近端内侧、前侧及腓肠肌处可见阵发性肌束颤动,有时见肌纤维细浪样波动。既往“2型糖尿病”病史25年。既往“甲状腺功能亢进症”病史4年,服用“甲巯咪唑”1年后遵嘱停药。自身抗体谱、类风湿因子(RF)、C反应蛋白(CRP)、抗链球菌溶血素O定量测定(ASO)及肿瘤指标基本正常。甲状腺功能:过氧化物酶自身抗体(TPO)>3 000 U/ml,甲状腺球蛋白抗体(TGAB) 37.5%,甲状腺微粒体抗体(TMAB)22.4%。
EMG示左侧腓总神经运动传导电位可见后发放电位,右侧第一骨间肌、胫前肌和腓肠肌针电极EMG可见不同程度的束颤电位。诊断:Isaacs综合征。患者曾服用卡马西平0.1 g(每日3次)疗效欠佳,入院后加用苯妥英钠0.1 g(每日3次),症状有所减轻。内分泌会诊考虑“桥本氏甲状腺炎”。
3个月后患者双下肢抽动、疼痛稍有好转,因头晕自行停药,1年后症状加重,未重视。
男,47岁,因“双下肢肌肉颤动1个月”于2018年7月3日入院。
入院前1个月出现双下肢阵发性肌肉颤动。半月前症状加重,并出现双上肢及躯干部肌肉颤动,呈持续性,精神紧张时加重,反复活动后可缓解,但未能完全消失,休息及睡眠仍持续存在,伴全身大汗、肌肉疼痛、僵硬。后逐渐出现尿频、尿不尽、大便费力,在外院行泌尿系超声示:膀胱残余尿量约67 ml,前列腺增生,予以“坦索罗辛”治疗无效。
神经系统查体:四肢及胸腹背部可见持续性波浪状肌颤搐,以臀肌、腓肠肌为著,叩击后蠕动明显,无肌丘。血生化、甲状腺功能、自身抗体谱、血清抗乙酰胆碱受体(AchR)抗体均正常。血清抗接触蛋白关联蛋白2(CASPR2)抗体IgG(+,1∶10),血清抗GABAB受体抗体IgG(++,1∶32)。肿瘤指标:癌胚抗原(CEA)8.15 ng/ml。
全身PET-CT扫描示阴性。EMG提示双侧腓总神经和胫神经运动传导动作电位可见后发放电位,双侧腓肠肌针电极EMG静息时可见三联或四联发放的肌颤搐电位。诊断:Isaacs综合征。给予卡马西平0.1 g(每日3次)缓慢增至0.2 g(每日3次),苯妥英钠0.1 g(每日3次)及泼尼松60 mg(每日1次)。1个月后症状明显改善,4个月后症状基本缓解,偶有肌肉颤动、轻微出汗。
男，49岁，因“四肢无力、疼痛、肌肉颤动45 d”于2018年8月27日入院。
入院前45 d突然出现行走拖步，后逐渐出现持物稍费力，伴四肢游走性疼痛，曾服用中药后肢体无力缓解，疼痛加重，并出现四肢肌肉颤动、僵硬，伴胸前多汗、睡眠差。神经系统查体:可见双侧前臂、双手及双侧臀部、大腿前侧、内侧及小腿肌群肌肉颤搐，此起彼伏，日夜不停，呈波浪样前进，叩击无肌丘。CSF常规、生化正常，CSF及血清自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤综合征抗体均阴性，血清抗AchR抗体、抗Mu SK抗体、抗Titin抗体及抗VGCC抗体阴性，抗中性粒细胞包浆抗体(ANCA)、RF、CRP、ASO、自身抗体谱及传染指标正常。肿瘤指标:CEA 8.9 ng/ml。
胸部CT提示:左肺上叶前段小结节，纵膈内多发小淋巴结影。头颅MRI及全腹部、盆腔CT未见异常。
EMG提示双侧正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经运动传导动作电位可见大量的后发放电位，右侧腓肠肌针电极EMG静息时可见肌颤搐电位。诊断:Isaacs综合征。给予卡马西平0.2 g(每日3次)，1周后加用苯妥英钠0.1 g(每日3次)，泼尼松40 mg(每日1次)。1个月后症状明显改善，2个月后症状基本缓解，偶有肌肉颤动。
男，39岁，因“双下肢疼痛20 d，加重伴肌肉颤动4 d”于2018年11月20日入院。
入院前20 d出现双下肢阵发性疼痛、冰凉感及多汗。入院前4 d上述症状加重，并出现双下肢肌肉颤动、僵硬，休息及睡眠均不缓解，寒冷、疲劳及情绪紧张可使症状加重。神经系统查体:双下肢可见从大腿前侧向小腿后肌群及足背肌肉处不自主的连续性肌肉颤搐呈波浪样前进，右侧尤甚。ANCA、RF、CRP、ASO、自身抗体谱、甲状腺功能、血沉及肿瘤指标基本正常。乙肝核心抗体6.11 COI，乙肝e抗体0.94 COI。24 h尿蛋白1.70 g,24 h尿微量白蛋白1144.10 mg。CSF常规、生化正常，CSF及血清自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤综合征抗体均阴性。
头颅MRI及胸、全腹、盆腔CT均未见异常。
EMG示双侧腓总神经和胫神经运动传导动作电位可见后发放电位，右侧腓肠肌针电极EMG静息时可见肌颤搐电位。诊断:Isaacs综合征。给予卡马西平0.1 g(每日3次)、泼尼松60 mg(每日1次)症状好转。肾内科会诊考虑“慢性肾炎综合征”。2个月后症状基本缓解，偶有肌肉颤动。
男,54岁,因“全身多汗、肌肉颤动及疼痛2个月”于2019年3月26日入院。
入院前2个月因“荨麻疹”在外院就诊,予以药物外敷(具体不详)时出现大汗淋漓,后逐渐出现全身肌肉持续性颤动、疼痛、僵硬,反复活动后略改善,精神紧张时加剧,休息及睡眠仍持续存在,伴手脚及口周麻木、冰凉感及睡眠差。
神经系统查体:口角周围、胸背部、双上肢远端、大腿内侧及腓肠肌处可见持续性波浪样肌颤搐,叩击后显著,无肌丘。ANCA及自身抗体谱阴性。甲状腺功能:TPO>3 000 U/ml。肿瘤指标:CEA 9.94 ng/ml。CSF常规、生化正常,CSF及血清寡克隆带阴性,CSF CASPR2抗体IgG(1∶3.2),血清CASPR2抗体IgG(1∶100)。
全身PET-CT阴性。
EMG示双侧胫神经运动传导动作电位可见后发放电位,双侧腓肠肌电静息时可见肌颤搐电位。诊断:Isaacs综合征。给予卡马西平0.1 g(每日3次),症状无明显改善,5 d后加用泼尼松60 mg(每日1次)及苯妥英钠0.05 g(每日3次),疼痛稍缓解。1个月后症状基本缓解,偶有肌肉颤动及疼痛。
上述5例均为男性,发病年龄为39～54岁,平均发病年龄为(45.80±6.30)岁,从发病至明确诊断时间为20 d至10年(中位数45 d)。临床症状以肌肉颤动、疼痛、僵硬为著,2例全身肌肉颤动,2例四肢肌肉颤动,1例双下肢肌肉颤动,5例均有僵硬、疼痛,休息及睡眠时肌肉活动持续存在。4例伴多汗,1例伴双下肢冰凉感,1例伴手脚及口周麻木、冰凉感,2例伴失眠。查体:5例均有典型的波浪样肌颤搐,1例伴肌束颤动。肌颤搐于疲劳、寒冷及精神紧张时加重,休息及睡眠均不缓解。1例合并甲状腺功能亢进症、桥本氏甲状腺炎、2型糖尿病,1例合并前列腺增生症,1例合并慢性肾炎综合征。
5例运动传导动作电位均可见后发放电位,4例静息时可见肌颤搐电位,其中1例呈三联或四联电位重复发放,1例静息时可见束颤电位。
2例未行CSF检查,3例CSF常规、生化均正常,1例血清及CSF CASPR2抗体阳性。1例血清CASPR2及GABAB受体抗体阳性,3例肿瘤指标CEA高,2例TPO高。
5例均使用卡马西平,4例使用泼尼松,使用泼尼松的患者临床症状明显缓解,未使用泼尼松的患者症状缓解不明显。
Isaacs综合征作为一种罕见病,缺乏准确的流行病学数据。Hart等[3]指出Isaacs综合征起病年龄约40岁左右,且男性好发,男女比约2∶1。本文5例均为男性,平均起病年龄45岁左右,与文献报道一致。
Isaacs综合征临床表现包括[2,4] :
(1)肌肉僵硬、痉挛:最为常见,常因肌肉用力收缩而加重,多为无痛性,偶可引起疼痛。本文5例患者均有不同程度的疼痛,可能与肌肉持续收缩导致代谢产物蓄积或组织相对缺血有关。
(2)肌颤搐和肌束颤动:两者相互重叠但又截然不同。肌颤搐是一种在肌肉表面可见的起伏的波状运动。肌束颤动是一组肌纤维的不自主抽搐产生的肌纤维束跳动。休息及睡眠时肌肉活动不消失。
(3)无力:非普遍症状。
(4)可见肌肉肥大,可能与肌肉过度活动有关。肌肉肥大常见于腓肠肌,也可见于前臂及手部肌肉,肥大程度与肌肉过度活动的严重程度有关,通常累及双侧。肌张力和腱反射通常是正常的。在少数患者中可有远端感觉丧失。
(5)大约1/3的患者出现肌肉松弛延迟,特别是用力握拳后,也可在眨眼及闭合下颌后。这也可为首发症状。
(6)常伴多汗,以胸背部为主,认为可能为累及植物神经所致或与持续肌肉收缩产热有关。极少数患者有自主神经功能障碍。
有学者报道了Isaacs综合征泌尿系统的表现有尿潴留、尿失禁、排尿延迟等[5]。本文1例患者出现尿频、尿不尽、大便费力,泌尿系超声示膀胱残余尿量明显增多,前列腺增生,予以坦索罗辛治疗无效,提示可能为Isaacs综合征累及自主神经所致。
对Isaacs综合征潜在病因及发病机制的认识是一个不断探索的过程,目前认为可能涉及自身免疫、副肿瘤因子及遗传因素等[2]。
(1)自身免疫性:与多种自身免疫性疾病有关,比如重症肌无力、胸腺瘤、慢性肾上腺皮质功能减退症、桥本氏甲状腺炎、Guillain-Barré综合征(GBS)及结缔组织疾病等[6]。其中,重症肌无力最常见,见于14%～20%的Isaacs综合征患者[2,7]。与GBS相关,提示免疫介导的周围神经损伤的可能性,可能是直接损害,亦或是通过免疫效应机制[8]。电压门控钾离子通道(VGKC)抗体被认为是Isaacs综合征的血清学标志物,见于38%～54%的Isaacs综合征患者[3,7]。其他自身抗体,如抗AchR抗体、抗核抗体、抗谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体等与VGKC抗体可同时存在于Isaacs综合征患者。Magnaghi等[9]认为GABAB受体在周围神经的施万细胞中表达。据报道,GABAB受体的减少可能引起乙酰胆碱释放增加,导致动作电位的重复激发和膜过度兴奋[10]。本文1例患者血清GABAB受体抗体阳性,提示GABAB受体抗体可能与Isaacs综合征的发病机制有关。疫苗接种和感染可诱发[2]。以上观点支持Isaacs综合征的免疫机制。
(2)副肿瘤性:恶性肿瘤患者罹患Isaacs综合征,可能是肿瘤抗原引发自身免疫反应并与神经元电压门控离子通道抗体产生交叉反应所致[6]。Isaacs综合征VGKC抗体阳性率低可能与肿瘤有关,包括胸腺瘤、肺癌、霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、卵巢癌和膀胱癌等[6,11]。
目前Isaacs综合征恶性肿瘤的发病率不详,本文3例患者CEA高,目前尚未发现潜在的肿瘤依据,由于肿瘤可能在Isaacs综合征出现后数年才被发现,因此须长期随访。(3)遗传性及其他:Zimoń等[12]认为该病与染色体基因突变有关。还可看到该病与非免疫介导的疾病有关,比如有关于铅和银等金属中毒和其他毒素相关的病例报告[2,6]。
Isaacs综合征的辅助检查要求寻找潜在的肿瘤和自身免疫原因,包括抗核抗体、RF、抗胃壁细胞抗体、甲状腺功能、干燥综合征相关抗体、VGKC抗体、GAD抗体、AChR抗体等。应彻底探究潜在恶性肿瘤的可能性,包括肿瘤标志物、副肿瘤综合征抗体的检测及胸腹部和盆腔CT扫描,还须行女性的宫颈涂片、乳腺X线检查及男性前列腺特异性抗原的测定。对可疑恶性肿瘤的个体可行全身PET-CT扫描。CSF检查并不是诊断Isaacs综合征的必备条件,但可被用来排除其他相关疾病。Isaacs综合征CSF检查无特异性,可能出现寡克隆带或总蛋白的轻度至中度增高[3]。
本文5例患者CSF总蛋白均正常。Isaacs综合征的EMG表现包括神经性肌强直放电和肌纤维颤搐放电,双联、三联或多联电位,纤颤电位,束颤电位等,这些可能自发发生或通过肌肉收缩引起[13]。在肢体远端肌肉中行EMG检查阳性率增高[14]。
Isaacs综合征的肌肉活检结果多样化且缺乏特异性,包括正常肌肉、萎缩性Ⅱ型肌纤维、神经源性萎缩等[6],因此肌肉或神经活检不作为疑似Isaacs综合征患者评估的常规部分。由于经典Isaacs综合征是一种获得性自身免疫性疾病,如果患者出现典型的临床表现和EMG表现,基因检测不是评估的必要部分。
Isaacs综合征的诊断主要根据患者的临床表现和EMG结果,本研究中5例均以肌肉颤动、痉挛为主要临床表现,EMG可见肌颤搐电位和束颤电位,予以卡马西平治疗后症状好转,均支持Isaacs综合征的诊断。
须与以下疾病相鉴别:(
1)痛性痉挛-肌束震颤综合征:临床表现包括肌肉痉挛、强直、疼痛。EMG可见束颤电位,无神经性肌强直放电和肌纤维颤搐放电,且无VGKC抗体[2]。
(2) 僵人综合征:是一种与抗GAD抗体有关的获得性疾病[15]。患者常表现为外部刺激所诱发的广泛肌肉僵硬感,睡眠时消失。EMG可见持续的运动单位动作电位,无神经性肌强直放电和肌纤维颤搐放电。
(3)莫旺综合征:与VGKC有关的自身免疫性疾病,可与重症肌无力、胸腺瘤、银屑病等共病, 与Isaacs综合征的EMG表现相似,在Isaacs综合征临床表现的基础上还须有头痛、嗜睡和幻觉等脑病表现[2,16]。Kücükali等[17]则认为莫旺综合征与Isaacs综合征有相似的免疫机制,且为Isaacs综合征累及脑部的一种变异型。二者均与VGKC抗体有关,VGKC复合物相关抗体包含多种蛋白成分,目前研究较多的包括CASPR2抗体及LGI1抗体,二者均可存在于Isaacs综合征、莫旺综合征及边缘性脑炎患者,其中,CASPR2抗体与Isaacs综合征及莫旺综合征更为密切,LGI1抗体则常见于边缘性脑炎患者[17,18]。此外,CASPR2抗体还可见于癫痫、神经性疼痛、GBS、运动神经元病等[17,18]。
如果没有确定潜在的恶性肿瘤,Isaacs综合征的初始治疗应该是对症治疗。国家食品药品监督管理总局目前还没有批准用于治疗Isaacs综合征的药物。所有药物均由医师自行决定使用。卡马西平、苯妥英钠及加巴喷丁被认为有效[2,19]。
Ahmed等[2]建议卡马西平作为一线药物,以0.4～0.6 g/d的剂量缓慢增至1.2 g/d。苯妥英钠或加巴喷丁可作为二线药物,苯妥英钠应从0.2～0.3 g/d逐渐增加至最大耐受剂量,并且应监测血清药物浓度水平以保持在治疗癫痫的合理范围内,加巴喷丁可从0.3 g/d开始,在患者可耐受的情况下缓慢增至1.8 g/d或更高[2]。
本文5例患者均使用卡马西平及苯妥英钠,临床症状减轻。尽管有病例报道[11]指出针对潜在恶性肿瘤的治疗(化疗或手术切除)通常会改善Isaacs综合征症状,而Maddison等[6]则认为确诊的恶性肿瘤的治疗对Isaacs综合征的临床症状几乎无改善。在Isaacs综合征合并胸腺瘤患者中,可能由于记忆细胞的持续存在,即使切除肿瘤,Isaacs综合征症状仍可能持续存在[20]。
以上治疗方法可能不足以有效控制Isaacs综合征的症状。许多学者肯定了血浆置换的疗效[2,21]。Merchut[22]指出血浆置换联合泼尼松龙60 mg/d及硫唑嘌呤2.5 mg/(kg·d)效果显著。可单独口服药物治疗,为尽快起效可与静脉治疗相结合[22]。Song等[21]报道了针对CASPR2抗体阳性的Isaacs综合征患者予以甲泼尼松龙500 mg冲击治疗后1周左右临床症状基本缓解,而本文2例该抗体阳性的患者予以泼尼松口服,约1月左右临床症状有所改善,提示静脉治疗可较早见效。
Ahmed等[2]认为静脉注射免疫球蛋白(IVIg)的效果欠佳,推荐血浆置换作为一线免疫调节治疗,并且需要根据疗效,进行数周至数月的置换。若血浆置换疗效差,IVIg可作为一种替代疗法,同时须口服免疫抑制剂,通常使用泼尼松和硫唑嘌呤。若无禁忌证,泼尼松以10 mg/d起始,逐渐增至60 mg/d,联合硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d),管理目标是逐渐减量并停止血浆置换或IVIg,此后患者口服单一免疫抑制剂[2]。
血浆置换对Isaacs综合征而言并非病因治疗,只是比药物更迅速、更有效的降低致病因子浓度,终止由此造成的损害,使疾病得以暂时缓解,并不能忽略病因治疗。本文4例使用泼尼松的患者临床症状明显改善,未使用泼尼松的1例患者症状缓解不明显,提示免疫治疗的重要性。
有学者报道了CASPR2抗体阳性合并肿瘤的Isaacs综合征患者对免疫治疗反应差且预后不良[21],而CASPR2抗体及LGI1抗体均阳性的Isaacs综合征患者则对免疫治疗反应良好[17]。其中,CASPR2抗体通常被认为与潜在的恶性肿瘤(主要是胸腺瘤)和自身免疫性疾病(如重症肌无力等)密切相关[17]。本文CASPR2抗体阳性的2例患者CEA均偏高,目前尚未发现潜在的肿瘤依据及自身免疫疾病,对免疫治疗反应均良好,因此须密切随访,这方面还需大宗病例来验证。
Isaacs综合征疗效主要通过患者临床症状的改善来评估。电生理检查可以用作次要评估,在大多数情况下,对症治疗或免疫调节治疗后,EMG检查结果可有所改善。神经细胞离子通道抗体的定量测定可能有助于评估免疫治疗的效果及疾病进展[7,21]。有学者指出Isaacs综合征目前无法治愈,长期预后尚不确定[23]。本文1例患者自行停药后症状反复加重,提示该病可能须长期服用药物。
Issacs综合征临床罕见,对症治疗和免疫治疗不可或缺。有些肿瘤可能在Issacs综合征出现后数年才被发现,因此对于Issacs综合征患者的临床随访至关重要。
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文献出处：陈万红,宋文锋.Isaacs综合征5例报告并文献回顾[J].临床神经病学杂志,2020,33(02):118-122.
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