伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma,BL）于1958年由Donnis Burkitt首先报道，是一种高度侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，临床发病率低，进展快，死亡率高。虽然BL被认为是淋巴结淋巴瘤，但大多数病例存在淋巴结外浸润，且该病起病形式多样，以神经系统症状起病更是少见，临床上容易误诊。
为提高对本病的认识，现报道本院2019年收治的1例包括自主神经等周围神经系统异常起病的BL患者，通过对病例资料进行分析，同时复习国内外相关文献，发现成人BL累及周围神经（包括自主神经）非常罕见，临床表现没有特异性，病理检查有助于疾病诊断。
BL的周围神经受累机制尚不明确，需进一步研究。BL化疗过程中易出现治疗相关不良反应，临床医生应注意预防。现报道如下。
1 病例资料
患者，男，60岁。
因“乏力伴心慌10余天”于2019年8月16日收入山东省青岛市市立医院心内科。
患者10余天前无明显诱因出现四肢乏力，以近端为主，伴走路不稳，同时有心慌症状，伴出汗量明显增多。既往糖尿病病史2年，服用二甲双胍0.5g/次、2次/d治疗，血糖控制在正常范围；有腰椎间盘突出症史。
入院查体：体温36.6℃，脉搏110次/min，呼吸16次/min，血压127/79mm Hg，肺听诊无异常，心率110次/min，心律齐，心音有力，腹部检查未见明显异常，四肢无力，双下肢明显，不能独立行走。
辅助检查：心电图心率110次/min，多导联ST-T改变，心脏彩超提示左室舒张功能减低。实验室检查：电解质联合肾功能检查：尿素10.36mmol/L,Na+136mmol/L（正常范围137～147mmol/L),Cl-95mmol/L（正常范围99～110mmol/L）；血常规联合C反应蛋白检查：血小板计数85×109/L,C反应蛋白174.69mg/L；凝血功能：D-二聚体6.41µg/ml；心脏标志物、B型钠尿肽、甲状腺全套、输血常规等均未见明显异常。
外院颅脑CT未见明显异常。入院初步考虑：(1)心律失常，预激综合征？(2)双下肢无力，原因？(3) 2型糖尿病；(4) L5S1腰椎间盘突出症。
入院当日请神经内科会诊，神经系统查体（阳性体征）：四肢腱反射引不出，双上肢肌力近端4级，远端5级，右下肢肌力2级，左下肢肌力3级，双侧病理征（-），痛觉及深感觉检查未见明显异常，皮肤划痕征（+）。考虑定位诊断：周围神经系统（包括自主神经系统）；定性诊断：吉兰-巴雷综合征；建议做肌电图、腰椎穿刺检查。
入院第2天转至本院神经内科，做肌电图检查未见明显异常。腰椎穿刺示压力110mm H2O，有穿刺伤。脑脊液检查：颜色为红色，混浊度为雾状浑浊，无凝块，潘氏试验（++），脑脊液红细胞计数29×109/L，脑脊液白细胞计数19×106/L，多核白细胞47.4%，单核白细胞52.6%，氯化物118mmol/L，脑脊液总蛋白1.94g/L，脑脊液墨汁染色阴性。脑脊液检查提示蛋白-细胞分离。实验室检查：乳酸脱氢酶3535.85U/L，α-羟丁酸脱氢酶2841.32U/L。颈胸联合胸腰段核磁辅助检查未见明显异常。考虑吉兰-巴雷综合征可能性大。
入院第3天给予丙种球蛋白20g试验性治疗。用药1d后患者病情略有好转。
神经系统查体：双侧下颌浅感觉明显减退，双侧桡骨膜反射可引出，阳性，余反射仍未引出，双上肢肌力较前好转，近端5级，远端5级，双下肢肌力也较前好转，右下肢3级，左下肢4级。
追溯病史：患者诉近半个月来体重下降10kg，考虑副肿瘤综合征不除外。入院第4天患者突发腹痛，查体可触及右腹包块，急查腹部CT提示回肠末端占位，回结肠套叠不除外，并继发小肠梗阻，考虑恶性病变；大网膜、网膜囊、肠系膜区及腹主动脉旁多发肿大淋巴结。肿瘤标志物CA125 71.32U/ml。
请普外科会诊，并转入普外科。转科后当天夜间，患者体温升高，达38.9℃。入院第5天凌晨急查血常规：白细胞计数3.59×109/L，红细胞计数4.21×1012/L，血小板计数75×109/L,C反应蛋白209.56mg/L。
全院会诊，建议完善腹部增强CT和肠镜活检，必要时腹部肿物穿刺活检。等待检查的过程中患者间断发热，于入院第7天复查血常规：白细胞计数2.76×109/L，红细胞计数3.98×1012/L，血小板计数37×109/L。请血液科会诊，完善骨髓穿刺术。
骨髓涂片细胞学检查示肿瘤细胞占有核细胞的78%，成堆分布，大小不一，嗜碱性极强，为深蓝色，可见大量空泡，形态学不除外BL（图1）。
患者于入院第8天转入血液科。再次做骨髓穿刺，送天津血液学研究所进行骨髓活检。流式细胞检查结果显示标本中可见异常B淋巴细胞，为生发中心来源，考虑BL可能性大；表达CD19、CD20、CD10、CD79a、CD38；弱表达CD22、CD79b；不表达CD5、CD23、Td T;EB病毒DNA定量阴性。
病理结果提示侵袭性B细胞淋巴瘤累及骨髓。基因检测结果提示白血病43种融合基因筛查阴性或低于检测灵敏度，Ig H/myc融合基因阴性。骨髓染色体核型分析描述：46,XY[8]，可见8个正常中期核型。诊断为Ⅳ期BL。
入院第11天，给予R-EPOCH治疗（治疗前给予利妥昔单抗700mg，治疗第1～4天分别给予依托泊苷95mg、长春新碱0.76mg、吡柔比星28.5mg，治疗第2天给予环磷酰胺750mg，治疗第1～5天给予泼尼松17mg），同时输注血小板。治疗第4天，患者出现抽搐，意识障碍，患者血小板持续下降，最低达30×109/L，家属放弃治疗，于入院第15天自动出院。出院诊断为Ⅳ期BL、溶瘤综合征、噬血细胞综合征。患者于出院后第2天死亡。
2 讨论
BL是一种高度侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，占儿童非霍奇金淋巴瘤的40%，成人非霍奇金淋巴瘤的2%，且成人预后更差[1]。该病发病率低，进展快，死亡率高，因此尽早诊断对延长存活期、降低死亡率至关重要。
本例BL患者成年起病，临床上比较少见。且该患者临床进展迅速，以周围神经系统异常起病，临床更加罕见，同时腹部包块增长迅速，血液系统异常变化快，令临床猝不及防。了解此类疾病，可帮助临床医生增加经验，减少误诊，快速诊断，争取治疗时机。
在WHO的分类中，BL有地方型、散发型和免疫缺陷相关型3种临床分型，其中散发型BL在世界范围内均有发生，没有特定的地理或气候分布，是亚洲BL最常见的类型[2]。BL肿瘤细胞呈中等大小，胞质丰富，嗜碱性，常伴“星空”现象。BL细胞表面表达Ig M、BCL-6、CD19、CD20、CD22、CD10和CD79a，而CD5、CD23和Td T呈阴性[3]。
BL的一个显著特征是t(8;14）易位形成c-myc基因与Ig H基因的融合，见于80%的患者，其余20%基因的融合可能是由t(2;8）或t(8;22）易位形成。因此基因及病理学检查有助于该病的诊断。
虽然BL被认为是淋巴结淋巴瘤，但80%以上的病例存在淋巴结外浸润。淋巴结外BL多发生在胃肠道（50%）和头颈部（25%)[2]。中枢神经系统受累的成年人占13%～17%[4]，而周围神经系统受累的仅占5%[5]。
腹部尤其是回盲部是最常见的浸润部位[6]，症状包括腹痛、恶心、呕吐、肠梗阻、胃肠道出血、类似急性阑尾炎或肠套叠的综合征。在诊断时，患者通常有巨大的肿块，而且生长速度很快，乳酸脱氢酶和尿酸水平升高[7]。
本例患者出现巨大的腹部肿瘤，且生长迅速，出现类似表现的患者，临床上要考虑到BL的可能。在非霍奇金淋巴瘤中，中枢神经系统受累部位包括脑、软脑膜、脊髓、硬膜间隙，也可表现为副肿瘤综合征。侵袭软脑膜是神经系统常见的并发症，发生率为4%～15%[8]。
临床表现形式多样，包括头痛、恶心、交通性脑积水、脑神经病变（即复视、面部无力、听力丧失、失衡、眩晕、吞咽困难、沙哑）、四肢无力、感觉异常和疼痛。颅脑MRI和脑脊液检查有助于诊断。
MRI表现为局灶性或弥漫性软脑膜增强、蛛网膜下腔结节或硬膜内的神经根肿大伴强化，脑脊液检查显示淋巴细胞增多和蛋白质增加，伴或不伴有低血糖[9]。本例患者颅脑CT和脑脊液检查均未提示中枢神经系统受累。
除此之外，有研究指出，脑脊液流式细胞学对成熟肿瘤淋巴细胞的检测更为敏感，也应纳入脑脊液检查当中[10]。
周围神经受累的最常见原因是化疗引起的神经毒性并发症，常于化疗后数周至数月后出现，典型表现为远端感觉运动性的混合性病变[11]。
而本例患者起病时心率快、出汗多，皮肤划痕征阳性，考虑自主神经系统受累；查体示四肢腱反射消失，肌力弱，考虑周围神经系统受累，且以运动神经受累为主；患者主诉有下颌部麻木，查体发现下颌局部痛觉减退，提示少部分感觉神经受累；腰椎穿刺虽然有穿刺伤，但存在明显的蛋白-细胞分离现象，且患者肢体无力以近端为主，提示周围神经近端神经根处受累明显；但肌电图检查未发现明显异常，考虑可能与病变时间短有关，但因为患者病情进展迅速，没来得及复查。
综合以上定位，考虑本例患者以累及周围神经系统为主。本例患者在接受化疗前以周围神经病变包括自主神经病变起病，临床非常罕见，具体机制有以下两种可能[12]:(1)神经中恶性细胞的直接浸润和传播（通过尸检和/或神经活检证实），表现为神经淋巴瘤综合征；(2)副肿瘤综合征，包括具有抗髓鞘活性的单克隆Ig M增殖的神经病变，以及急性和慢性脱髓鞘性多发性神经病。肿瘤细胞表达的抗原产生抗体，然后与神经系统成分发生交叉反应。这种自身免疫理论是通过鉴定不同的抗体来支持的[13]，目前可以通过副肿瘤抗体的检查进行明确。
这些神经病变通常感觉神经和运动神经均受累，以累及运动神经多见，可为急性或慢性进展，可能先于肿瘤的全身表现，主要病变是脱髓鞘神经病变，脑脊液蛋白升高也较常见[14]，因此也可能符合临床常见的吉兰-巴雷综合征或慢性脱髓鞘性多发性神经病的诊断标准。本例患者因表现为心慌、出汗等自主神经病变和无力、腱反射减弱等周围神经病变，脑脊液显示蛋白-细胞分离，而被误诊为吉兰-巴雷综合征。
研究发现在吉兰-巴雷综合征患者血清中存在抗周围神经髓鞘成分的髓鞘抗体[15]，对患者进行抗神经节苷脂抗体检查有助于鉴别诊断。正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography,PET-CT）是评价周围神经病变的一个有用的辅助手段，特别是在已知淋巴瘤病史的患者中。PET-CT通过描绘肿块病变的代谢活动提供了额外的特异性，淋巴瘤往往表现出18F-氟代脱氧葡萄糖摄取增加，而良性神经肿瘤则没有[16]。
本例患者因病情进展迅速，未行PET-CT检查。临床提示有疑诊BL的患者，建议尽快行PET-CT检查，尽早明确诊断。患者病程末期出现抽搐，伴血小板低、意识障碍，病情较重，患者家属放弃治疗，出现抽搐考虑与原发病引起的血小板低导致可能的脑出血及化疗药物等引起的代谢异常有关，因家属放弃治疗，不能从医，未复查CT或MRI。
BL进展迅速，细胞增生快速，倍增时间为24h,Ki-67指数高达90%～100%，就诊时患者常表现为肿瘤体积大[17]，对化疗的敏感性差[18]。本例患者腹部肿块基本呈指数级增长，临床少见。
常见的化疗方案包括CHOP（环磷酰胺、长春地辛、表柔比星、泼尼松）、Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、表柔比星、地塞米松）、EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、吡柔比星）、CODOX-M/IVAC(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、大剂量氨甲蝶呤/异环磷酰胺、阿糖胞苷和依托泊苷)交替治疗等。
利妥昔单抗是一种单克隆抗CD20抗体，联合治疗可改善预后[18]。由于这些攻击性方案能够快速、有效地杀死肿瘤细胞，因此需要仔细监测以避免肿瘤溶解综合征和嗜血综合征的发生。肿瘤溶解综合征是指恶性肿瘤患者经细胞毒性药物治疗后，随着肿瘤细胞崩解所发生的代谢紊乱，嗜血综合征是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，均与肿瘤恶性程度高、增殖快等有关。
综上所述，该患者是1例以周围神经系统异常为首发症状的成人BL，临床较罕见，易误诊为吉兰-巴雷综合征，且该病进展迅速，死亡率高，值得临床医生尤其是神经科医生的警惕。
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文献出处：李昆艳,甄超,王平,李冬梅,王鸿雁,张维杰,王新.以周围神经系统异常为首发症状的成人伯基特淋巴瘤1例报道及文献复习[J].中国医刊,2021,56(01):71-74.
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