自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis,AE），泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，对局部和（或）广泛的中枢神经系统都有所累及[1]。自2007年首例抗NMDAR脑炎被发现以来[2]，一系列与抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体相关脑炎被相继报道，2010年国内报道了首例抗NMDAR脑炎。自此，AE的诊断率也随之明显提高。
尽管如此，在临床上仍有不少AE患者被误诊或延迟诊治。癫痫发作是AE的常见症状之一，其发病形式复杂多样，起病骤急，易被误诊。
本研究分析2016年8月至2019年11月于哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科住院的以癫痫发作为首发症状的AE的患者47例，结合其临床表现及相关文献进行讨论，为临床治疗工作提供参考。
资料与方法
1．研究对象（表1)
收集2016年8月至2019年11月期间以癫痫发作为首发症状的AE的病例，这些患者均于哈尔滨医科大学第一附属医院神经内科住院并治疗。本实验纳入患者47例。男性29例（62%），女性18例（38%）。发病年龄18～79岁，呈非正态分布，年龄中位值52(32,63）岁；其中抗LGI1脑炎21例（45%），男性13例，女性8例，中位年龄60岁；抗NMDAR脑炎16例（34%），男性11例，女性5例，中位年龄35.5岁；抗GABABR脑炎7例（15%），男性4例，女性3例，中位年龄62岁；抗CASPR2脑炎2例（4%），男性1例，女性1例，年龄分别为60岁、36岁；抗NMDAR及抗GABABR双抗体脑炎1例（2%），女性1例，年龄39岁。
纳入标准：(1)基于组织细胞的间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence,IIF）由专业检验公司进行脑脊液和（或）血清AE抗体检测呈阳性；(2)依据2017年中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎专家共识》诊断为AE;(3)癫痫发作为首发症状。癫痫的发作分类参考2001年国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy,ILAE）进行分类方法；(4)患者与家属知晓，签字知情同意书，并经本院伦理委员会讨论通过。
排除标准：(1)临床资料不完整，病例记录不规范者。(2)癫痫发作由明确的非AE原因造成患者。
2．研究方法
回顾分析纳入病例，详细记录其基本资料、癫痫发作分类及次数、是否有前驱症状（如头痛、发热）、其他临床症状如记忆力下降、精神症状、言语障碍、认知障碍、睡眠障碍、意识水平及内容改变、既往史、脑电图、免疫治疗情况、影像学包括头颅磁共振（magnetic resonance imagin,MRI）及肺CT、检验数据（包括血液肿瘤系列、红细胞沉降率、血风湿系列、颅压、血清和脑脊液自身抗体及相关常规检测）等资料。
AE抗体检测采用基于组织细胞的间接免疫荧光法，以荧光素标记抗球蛋白抗体，抗体与相应抗原结合后，荧光标记的抗球蛋白抗体与已结合的抗体发生作用，从而推知抗原或抗体的存在。荧光显微镜下观察，如在细胞膜及细胞质中可见颗粒状荧光颗粒，则成阳性。
结果
1.临床特点
入组患者均急性或亚急性（<3个月）起病。19例患者伴有至少一种前驱症状，可表现为发热（9例）、头痛（6例）、头晕（2例）、听力减退（1例）；21例患者伴有至少一种精神症状，表现为躁动（15例）、幻觉（幻听或幻视）（7例）、行为（性格）改变（2例）、暴力倾向（2例）；8例患者出现认知功能减退，其中2例表现为反应迟钝，其他可表现为计算力减退等；34例患者有至少一种言语障碍，表现为胡言乱语（19例）、构音障碍（9例）、不语（6例）、言语减少（3例）、自言自语（自言自笑）（3例）等；24例患者出现记忆力下降，主要以近记忆力减退为主；19例患者出现睡眠障碍，其中6例患者表现为睡眠增多，11例患者表现为睡眠减少或失眠；19例患者在入院期间出现意识内容和（或）意识水平的改变，表现为意识模糊（12例）、淡漠（1例）、谵妄（1例）、深昏迷（1例）、浅昏迷（2例）、嗜睡（2例）；住院期间转入ICU治疗患者11例（表1）。
2．癫痫发作及抗癫痫治疗（表2)
47例患者自发病起至出院，8例患者共发作1次，其余患者均发作≥2次。所有患者至少有一种癫痫发作形式，表现为：(1)全面强直阵挛性发作（generalized tonic clonicseizure,GTCS);(2)强直性发作（tonic seizure,TS);(3)复杂部分性发作（complex partial seizure,CPS);(4)单纯部分性发作（simplepartial seizures,SPS);(5)癫痫持续状态；(6)下颌强制性运动；(7)面臂肌张力障碍（faciobrachial dystonicseizure,FBDS);(8)阵挛性发作（clonic seizure,CS）。发作次数≥2次的患者中，7例患者拒绝使用抗癫痫治疗，其余患者至少使用一种抗癫痫药物治疗。
3．实验室检查（表3)
脑脊液：除3例患者外均在本院进行腰穿及脑脊液检查。以腰椎穿刺时初压测量值为标准，高颅压患者(≥180mm H2O)（参考区间80～180mm H2O)12例；细胞总数升高（>8×106·L-1）（参考区间0-8×106·L-1)23例，其中白细胞数升高（>8×106·L-1）（参考区间0-8×106·L-1)9例；总蛋白升高（>450gm·L-1）（参考区间150～450 gm·L-1)15例，最高可达1422.78gm·L-1；葡萄糖升高（>3.66mmol·L-1）(参考区间2.34～3.66 mmol·L-1)25例，氯化物升高（>129mmol·L-1）（参考区间119～129 mmol·L-1)13例；免疫球蛋白Ig M升高（>2.3 gm·L-1）(参考区间0～2.3 gm·L-1)8例，Ig G升高（>34gm·L-1）(参考区间0～34 gm·L-1)22例，Ig A升高（>4gm·L-1）(参考区间0～4 gm·L-1)18例，ALB升高（>350 gm·L-1）(参考区间0～350 gm·L-1)5例。
血清：14例患者进行了红细胞沉降率检测，6例(>15mm·h-1)(参考区间0～15 mm·h-1)升高；26例患者进行了C反应蛋白检测，17例患者结果升高（>8mg·L-1）(参考区间0～8mg·L-1);
视频脑电图：除5例患者外均在本院住院期间进行脑电图检查，26例患者呈广泛中度及以上异常，2例患者出现刷状δ波（图1、图2）。
例1男性，56岁，抗LGI1脑炎患者，癫痫发作形式为GTCS与TS两种，住院期间共发作3次，伴有精神症状、胡言乱语，12h视频脑电图可见刷状δ波（图1）。
例2男性，66岁，抗NMDAR脑炎患者，癫痫发作形式为TS，住院期间共发作2次，伴有精神症状、记忆力减退症状，24h视频脑电图可见典型刷状δ波（图2）。
4．影像学检查
头颅MRI:40例患者进行了头颅MRI检查，17例患者头颅MRI表现提示与AE相关，表现为单侧或双侧的颞叶、海马、岛叶等边缘系统异常信号（图A、B、C）。
例3女性，48岁，抗LGI1脑炎患者，癫痫发作形式为TS与CPS两种，住院期间共发作3次，有记忆力减退、言语障碍症状，头颅MRI可见双侧海马异常信号，呈炎症性改变（图A）。
例4女性，62岁，抗GABABR脑炎患者，癫痫发作形式为GTCS，住院期间共发作2次，有记忆力减退、幻听症状，头颅MRI可见左侧海马异常信号，呈炎症性改变（图B）。
例5男性，57岁，抗NMDAR脑炎患者，癫痫发作形式为GTCS与TS两种，住院期间共发作3次，有头痛前驱症状，伴随记忆力减退、睡眠减少、言语功能障碍症状，头颅MRI可见左侧海马异常信号，呈炎症性改变（图C）。
肺CT:32例患者进行了肺CT检查，17例患者出现单侧或双侧炎症改变，2例患者出现肺门占位。
PET-CT：仅一例LGI1脑炎患者进行了PET-CT检查，结果显示双侧基底节区及丘脑糖代谢增高；双侧大脑部分额叶及右侧大脑部分颞叶糖代谢摄取减低。
5．免疫治疗
20例患者单独使用糖皮质激素（Pfizer ManufacturingBelgium NV,H20170197)500mg·d-1冲击治疗5d，后每3d减少一半剂量。22例患者同时使用糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白（上海莱士血液制品股份有限公司，S10980060)0.4g·Kg·d-1治疗5d。所有用药患者均未出现不良反应。其中16例患者出院时及三个月后电话随访表示癫痫发作频率和认知状况改善。5例患者未进行免疫治疗。
讨论
AE常由中枢神经系统炎症引起癫痫发作,常伴有精神症状、记忆障碍等症状[3]。病理生理学涉及通过各种免疫介导机制对特定神经元分子结构的自身免疫攻击。主要机制与针对细胞外和细胞内神经元靶点的抗体有关[4]。据估计，在高收入国家，AE的报道发病率为每10万人中有5至10例[5]。AE常与癫痫发作有关，并日益被认为是新发难治癫痫持续状态的常见原因。在Gaspard等[6]于2015年对130例新发难治性癫痫持续状态（new-onset refractory statusepilepticus,NORSE）的研究中，发现最常见的病因是自身免疫（37%）。
抗LGI1脑炎是一种亚急性疾病，其特征是FBDS、颞叶癫痫、显著的短期记忆障碍、精神状态改变（altered mentalStatus,AMS)[7]。根据以前的研究，抗LGI1脑炎占所有AE病例的11.2%。欧洲研究表明，发病高峰年龄在61～64岁之间，男性发病率更高，约占患者总数的55%～66%[8]。LGI1的突变与家族性常染色体显性遗传部分癫痫有关[9]。目前发现了LGI1的三个分子功能；(1) LGI1通过电压门控钾通道B(KvB-voltage gated potassium channel,KvB）阻止电压门控性钾通道1(Kv1-voltage gated potassium channel,Kv1）使电压门控钾通道（voltage gated potassium channel,VGKC）失活；(2)LGI1调节海马谷氨酸能回路的神经元发育；(3) LGI1与解离素-金属蛋白酶蛋白(A Disintegrin AndMetalloprotease22/23,ADAM22/23)跨膜蛋白相互作用并调节海马α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor,AMPAR)介导的突触传递[10]。LGI1与ADAM22/23的配体结合发挥作用，结合后作为突触后AMPA受体支架，允许海马内神经递质的接收，参与调解学习、记忆、人格、情绪变化及幻觉[11]等活动。LGI1抗体干扰LGI1与ADAM22/23复合物的配体-受体相互作用，导致突触AMPA受体可逆性减少，进而出现了相应海马症状及癫痫发作。11例患者出现近记忆减退，8例患者出现精神症状，幻觉及幻视各出现一例。
接受头颅MRI检查的患者中，6例（33%）患者出现海马、岛叶、颞叶异常信号。癫痫类型以GTCS最常见（71%),2例（10%）患者出现了FBDS,FBDS是肌张力障碍性发作还是癫痫性发作仍有争议。在FBDS患者中记录到癫痫波[12]，但如上文所述，如果LGI1基因表达不足，也会发生癫痫发作。也有人认为[13],FBDS患者的病因病变发生在基底核，并不影响EEG读数，因此FBDS是一种由深部脑功能障碍引起的肌张力障障碍。但在本研究中的两例出现FBDS的患者未发现相关的基底核损伤，而是海马、颞叶异常。故FBDS发病的具体机制有待进一步研究，其癫痫之间的界限可能不是绝对的，也有提示表明[14]FBDS常先于抗LGI1脑炎。8例患者脑电图示颞叶慢波或痫样放电，1例脑电图显示不排除为刷状δ波。研究表明，LGI1患者80%的脑电图异常，顾脑电图是重要的辅助检查手段。
抗NMDAR脑炎是一种亚急性发作的疾病，表现为癫痫发作、精神病、记忆和语言障碍。NMDAR是神经递质谷氨酸受体，存在于突触后膜。目前抗NMDAR脑炎患者发生癫痫的机制尚未明确，但多数研究[15]认为癫痫的发生与NR1有关，抗NMDAR抗体与NR1相结合，导致兴奋性谷氨酸的传递进而引起其堆积，故引发了癫痫发作。本研究中，81%患者出现至少两次癫痫发作，69%的患者发生了TS。2012年，Jeannin-Mayer等[16]提出了“极端δ刷”（extreme delta brush,EDB），这种脑电图特征被认为是抗NMDAR脑炎的诊断，发生在30%到58%的抗NMDAR脑炎患者中，并且与异常的磁共振成像（MRI）相关。文献显示，50%的NMDAR患者的脑部MRI不明显，而大多数患者的EEG异常[15]。本研究结果与其相符，11例进行头颅MRI检查患者，2例显示颞叶、海马异常信号。16例进行脑电图检查患者中，11例出现脑炎相关异常，1例患者出现额颞的刷状δ波。
抗GABABR脑炎，2010年首次由Lancaster等[17]描述。患者通常表现为早期、突出的癫痫发作，偶尔伴有癫痫持续状态、小脑共济失调。自2017年[18]起有较少的国内相关病例描述，文献表明，大多数患者在癫痫发作期入院，癫痫发作有时是最初的唯一症状，早期的、显著的癫痫发作是抗GABABR脑炎的典型症状。本组7例患者，6例患者自首发至出院过程中发作次数≥2次，发作形式为GTCS或TS，未见癫痫持续状态。本研究中有6例患者均在发病早期抗癫痫药物治疗同时给予免疫治疗，3例患者使用糖皮质激素联合静注人免疫球蛋白治疗，3例患者单独使用糖皮质激素治疗。出院三个月后随访4例患者m RS评分0-2分，视为预后良好；2例患者m RS评分为3分，视为预后不良。但均较住院期间最高mRS评分降低，视为有所改善。
Caspr2是一种脑和外周神经自身抗原[19]，其抗体于2010年被发现。本研究中共两例抗Caspr2脑炎，均出现癫痫持续状态，且转入ICU治疗。Caspr2也在海马中表达[19]，两例均有记忆力减退症状。该患者脑电图示右侧额顶颞叶异常，头颅MRI增强示左侧颞叶岛叶异常信号。临床实践中，Caspr2抗体的诊断比经典的边缘脑炎和LGI1抗体的诊断更为复杂。这是由于Caspr2抗体与其他自身抗体一起频繁出现，导致一种复杂的紊乱，可表现为运动无力、萎缩、束缩和延髓症状，导致人们怀疑是不可逆的运动神经元紊乱[19]。
本研究收入1例多重神经元抗体阳性患者，为抗NMDAR抗体并抗GABABR抗体阳性，该类型患者病例报道罕见，目前国内仅有3例报道，国外相关报道[20]的20例诊断为抗GABABR抗体脑炎的患[21]者中有7例合并其他抗体，仅有1例合并抗NMDAR抗体。本研究为39岁女性，以多次单纯部分样发作性癫痫起病，病程中伴有意识模糊、反应迟钝。脑电图可见广泛中-重度异常，弥漫性慢波活动。多重神经元抗体合并存在的发病机制尚有待研究。
综合本研究结果及文献复习，不同抗体类型的AE的癫痫症状学可能不同。LGI1抗体脑炎中会出现特异性的FBDS，所以FBDS被描述为一种指示性症状。抗GABABR脑炎患者出现明显的癫痫，且治疗2年后癫痫缓解率在常见的AE中最低（50%）。82%的抗NMDAR脑炎患者有癫痫发作。有研究中显示[14]在抗NMDAR脑炎患者中，口面部运动障碍是最常见的运动障碍。常规脑电图基本差异，连续脑电图（continuouselectroencephalogram,cEEG）对AE患者的癫痫发作和癫痫持续状态的检测和管理至关重要。急性期MRI表现无特异性。长期随访MRIs对评估预后可能更有意义。早期免疫治疗对癫痫发作和认知有积极作用。免疫治疗后，脑炎消退后癫痫的发生是罕见的，因此，应考虑使用特定的抗癫痫药物（anti epileptic drug,AED）作为控制癫痫发作的附加治疗，而不是作为初级和长期治疗。
大多数患者在脑炎消退后成功地停止了AED治疗[14]，发病后的第一年是AED停药的最关键时间[22]。因此，对于不同的抗体类型，AED的调节应该是不同的。对于抗GABABR抗体的患者，应非常谨慎地减少AED的剂量和停药。本次研究及目前的文献主要集中在临床特征上，这对于早期识别和免疫治疗的启动具有重要意义。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明冯逸博、钟镝：论文数据收集、分析及论文书写；李忠国：论文研究设计、审阅修改
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文献出处：冯逸博,钟镝,李国忠.以癫痫发作为首发症状的自身免疫性脑炎47例临床分析[J].脑与神经疾病杂志,2021,29(01):47-52.
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