经皮冠脉介入术于1977年由Grüntzig首创，并且已成为内科最常进行的治疗性操作。球囊血管成形术的应用（因夹层和再狭窄导致的突发血管闭合而受限）促进了以保持管腔完整性为目的的支架研发。冠状动脉支架改善了操作安全性和有效性，并且消除了手术备用的需要。然而，支架介导的动脉损伤可诱导新生内膜增生，进而导致多达1/3的患者出现再狭窄并需再次血运重建。
与裸金属支架相比，具有抗增殖药物局部控释能力的药物洗脱支架善始善终地降低了再次血运重建风险。然而，发表在2006年欧洲心脏病学会会议上的许多报告对药物洗脱支架的长期安全性提出了质疑，同时导致了药物洗脱支架应用的减少，管理机构审查严格以及建议延长双重抗血小板治疗至少12个月。在2007年，《新英格兰医学杂志》发表的证据显示，与裸金属支架相比，释放西罗莫司或紫杉醇的支架与死亡和心肌梗死的相似风险相关，但后者在支架置入后＞1年支架血栓形成风险增加，然而增幅较小。自此以后，以改善安全性和有效性为目标的药物洗脱支架新平台得以开发。目前美国每年有＞50万例患者接受药物洗脱支架置入。本综述提供当前可用装置的概述，总结来自随机试验的证据，并且概述临床应用适应证。
药物洗脱支架平台
药物洗脱支架有三个组成部分：金属支架平台、聚合物涂层以及抗增殖药物（图1）。
支架平台
可用平台由不锈钢、钴-铬或铂-铬制成。与不锈钢相比，钴-铬合金可提供改善的径向强度和增加的放射不透性，允许设计递送性更佳、也更薄的撑杆。用厚度更薄撑杆制成的平台有可能导致较少的动脉损伤和降低再狭窄风险，并且有较低的致血栓性。铂-铬合金被用于进一步改善径向强度和顺应性。
聚合物涂层
被应用于支架表面的聚合物涂层可作为药物载体并且允许控制药物释放。聚合物技术的进展已将通过改善聚合物生物相容性来降低局部炎症反应和血栓形成作为目标。美国食品和药物管理局（FDA）已批准的药物洗脱支架有耐久聚合物涂层（表1）。然而，药物洗脱支架新平台的特征是聚合物在药物洗脱后可生物降解，从而导致药物洗脱支架表面与裸金属支架表面相似。这些新平台尚未获得FDA批准，但常用于美国以外地区的临床实践。
抗增殖药物
被用于药物洗脱支架平台的抗增殖药物为高度亲脂性分子，其分布于动脉壁，并且可发挥免疫抑制效应（哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂）或对平滑肌细胞有抗增殖效应（紫杉醇）（图1）。
FDA批准的药物洗脱支架
早期一代支架释放西罗莫司或紫杉醇，并且有不锈钢平台，而新一代支架可释放依维莫司或佐他莫司，并且具有如下特征：钴-铬或铂-铬平台撑杆厚度更薄、生物相容性更强以及聚合
物涂层更耐久。在临床实践中这些新一代支架已几乎完全取代紫杉醇洗脱支架，并且西罗莫司洗脱支架已不再生产。
血管生物学特征
支架置入后的动脉愈合
在药物洗脱支架提供对新生内膜增生抑制作用的同时，应允许生理性动脉愈合，使平滑、均匀内皮覆盖于所有支架撑杆。这有可能由过度的抗增殖效应和支架组成部分（例如聚合物涂层）的持续存在导致失衡，进而导致慢性炎症、动脉愈合受损，并且有血栓事件的伴随风险（图2）。
早一代的西罗莫司和紫杉醇洗脱支架与动脉愈合延迟相关——表现为支架撑杆不完全内皮化、血管重塑、纤维蛋白和血小板持续性沉积——以及新生动脉粥样硬化过早形成。动物研究和用冠状动脉内成像进行的临床研究均已报告，内皮覆盖在依维莫司和佐他莫司洗脱支架置入后得到改善。
支架血栓形成
支架血栓形成是裸金属支架和药物洗脱支架治疗导致的一种罕见但严重的并发症，其与操作因素、置入后早期血小板抑制作用不足以及后期随访期间有慢性炎症和动脉愈合延迟相关。早期研究使用不同的支架血栓形成定义，从而使报告间的比较具有挑战。学术研究联盟随后根据发生时间（即早期≤1个月，1个月＜晚期≤1年，或极晚期＞1年）和诊断确定性程度（即确定、很可能或可能）提供了支架血栓形成的标准化规范。
药物洗脱支架的有效性和安全性
补充附录中表S1总结了对药物洗脱支架进行研究的关键性试验（其与本文原文均可从NEJM.org获取）。
释放西罗莫司或紫杉醇的支架
在包括38项试验和＞18000例患者的一项网络荟萃分析（一项用直接和间接比较的多重干预研究分析）中，与裸金属支架组相比，西罗莫司洗脱支架组和紫杉醇洗脱支架组再次血运重建发生率均显著降低。基于上述分析，与裸金属支架相比，为了预防1例再次血运重建需用西罗莫司洗脱支架治疗7例患者[95%可信区间（CI）6～8）]，需用紫杉醇洗脱支架治疗8例患者（95%CI 7～10）。然而，与裸金属支架相比，释放西罗莫司或紫杉醇的支架与极晚期支架血栓形成风险增加相关。相反，用西罗莫司和紫杉醇洗脱支架治疗时死亡和心肌梗死风险与裸金属支架风险相似，这可通过极晚期支架血栓形成的低发生率（年发生率0.2%～0.6%）和再狭窄风险降低的补偿效应（表现为在10%～20%患者中出现的心肌梗死）来解释。
依维莫司洗脱支架
在随机试验中，与紫杉醇洗脱支架相比，依维莫司洗脱支架改善了临床转归，并且降低了再次血运重建、心肌梗死以及支架血栓形成的风险30,31。随机比较显示，在死亡、心肌梗死和再次血运重建发生率方面释放依维莫司的支架和释放西罗莫司的支架具有相似的转归。一项大规模试验显示，2年时依维莫司洗脱支架组支架血栓形成发生率低于西罗莫司洗脱支架组（0.2%对0.9%，P=0.02）。近期一项网络荟萃分析显示，与西罗莫司洗脱支架相比，依维莫司洗脱支架可降低长期支架血栓形成[相对风险0.37，95%CI 0.20～0.66]和心肌梗死（相对风险0.77，95% CI 0.64～0.95）风险。然而，任何个别试验在缺血性转归方面均缺乏差异，无法就这两种装置的支架血栓形成的对比倾向得出确定性结论。
佐他莫司洗脱支架
研究已显示与紫杉醇洗脱支架相比，Endeavor 佐他莫司洗脱支架可在未损害疗效的情况下降低心肌梗死风险。一项网络荟萃分析显示，用Endeavor 佐他莫司洗脱支架治疗时远期心肌梗死风险低于用紫杉醇洗脱支架治疗时的风险（相对风险0.66，95% CI 0.53～0.86），并且靶病变血运重建的风险相似（相对风险1.14，95%CI 0.88～1.49）。
在包括8791例患者比较Endeavor与Cypher支架置入的相关转归试验（PROTECT）中，研究者比较了Endeavor佐他莫司洗脱支架和西罗莫司洗脱支架，并且在3年后确定或很可能有支架血栓形成的主要终点方面未观察到组间差异。相似地，这两类药物洗脱支架的死亡或心肌梗死风险相似。次要转归分析显示，用Endeavor佐他莫司洗脱支架治疗患者的再次血运重建风险高于用西罗莫司洗脱支架治疗的患者（5.6% VS 3.5%，P＜0.001），而用西罗莫司洗脱支架治疗患者的极晚期支架血栓形成风险较高（0.3% VS 1.1%，P＜0.001）。这些结果与之前的随机证据一致。
两项大规模试验对Resolute佐他莫司洗脱支架和依维莫司洗脱支架进行了比较，这两项试验显示，在2年期限内心源性死亡、心肌梗死、再次血运重建以及支架血栓形成风险均相似。
表2 新一代依维莫司洗脱支架和佐他莫司洗脱支架随机试验的证据
药物洗脱支架使用适应证
表3 药物洗脱支架、裸金属支架和冠状动脉旁路手术在各种病症中的优势和劣势
稳定型冠状动脉疾病
在稳定型冠状动脉疾病患者中药物洗脱支架似乎有效并相对安全。近期一项血流储备分数与血管造影用于多支血管评价的比较2试验（FAME-2），研究人员在有稳定型冠状动脉疾病和缺血证据（根据血流储备分数评估）的患者中对用药物洗脱支架治疗，并且随后进行最佳药物治疗与单纯用药物治疗进行了比较。数据和安全性监察委员会提前终止了该试验，这是因为用药物洗脱支架治疗的患者与接受单纯最佳药物治疗的患者相比紧急血运重建需求显著降低（1.6%对11.1%，P＜0.001）。组间死亡或心肌梗死风险差异不显著。需要指出的是，心肌梗死或不稳定型心绞痛触发了50%的紧急血运重建。根据美国心脏病学会-美国心脏协会经皮冠状动脉介入术2011年指南，对于能够依从双重抗血小板治疗的延长方案并且进行择期经皮血运重建的患者，药物洗脱支架的使用为ⅠA类建议。
急性心肌梗死
用支架置入进行机械性再灌注被认为是急性梗死患者的标准治疗。数项试验比较了药物洗脱支架和裸金属支架，这些试验显示，死亡和再梗死风险相似并且再次血运重建风险降低。与裸金属支架相比，为了预防1例再次血运重建需用药物洗脱支架治疗15例患者（95%CI 11～27）（补充附录中的表S2）。然而，西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的使用与极晚期支架血栓形成风险增加相关。据推测，急性梗死患者的大量冠状动脉内血栓有可能使其易出现支架贴壁不良——这是因为支架较小或血栓溶解——并且随后增加致血栓性。此外，急性梗死患者在破裂斑块中置入药物洗脱支架与动脉愈合延迟相关。
最近，在Xience-Ⅴ支架对急性梗死疗效的评价（EXAMINATION）试验中，研究者发现，依维莫司洗脱支架在急性心梗患者死亡、心肌梗死或任何进一步血运重建的复合终点方面不优于裸金属支架。然而，与裸金属支架相比，依维莫司洗脱支架可降低靶病变血运重建以及支架血栓形成风险。有能力评估缺血事件的长期随访和较大规模试验将进一步阐明药物洗脱支架在急性梗死患者中的应用。在此类患者中，如果患者能够依从双重抗血小板治疗的延长方案，则药物洗脱支架的使用为ⅠA类推荐。
糖尿病
与无糖尿病患者相比，糖尿病患者的动脉粥样硬化负荷较高、冠状动脉较小以及在裸金属支架置入后再次血运重建风险较高。药物洗脱支架在糖尿病患者中进行了广泛检验，并且与裸金属支架相比，其可始终如一地降低再狭窄发生率。一项包括3852例糖尿病患者和10947例无糖尿病患者的网络荟萃分析显示，当医师开具双重抗血小板治疗≥6个月的处方时，药物洗脱支架在糖尿病患者中的安全性与裸金属支架相同。此外，糖尿病患者用药物洗脱支架治疗的再次血运重建风险降低程度与无糖尿病患者风险降低程度相似。根据现行指南，糖尿病是用药物洗脱支架治疗优于用裸金属支架治疗的一种病况。关于糖尿病患者的一种特殊类型药物洗脱支架选择尚存争议。
多支血管疾病
有复杂多支血管冠状动脉疾病的患者代表高危亚组。许多随机研究对血管成形术和裸金属支架置入与旁路手术进行了比较，正如包括22项试验的一项系统综述和包括来自10项试验的7812例患者的一项汇总分析所总结的一样。这两项分析均得出经皮和手术血运重建策略在死亡和心肌梗死发生率方面有相似转归的结论。然而，复发性心绞痛和再次血运重建在经皮介入治疗患者中更为常见，而卒中在经手术治疗的患者中更为常见。
三项随机试验在有多支血管疾病的患者中比较了药物洗脱支架和旁路手术：糖尿病患者冠状动脉血运重建（CARDia）研究、糖尿病患者未来血运重建评价，后者包括多支血管疾病的最佳治疗（FREEDOM）试验和Taxus经皮冠状动脉介入术与心脏手术之间的协同（SYNTAX）研究（补充附录中的表S2）。在CARDia试验中，就长达5年期间的死亡、心肌梗死或卒中复合终点而言，经皮冠状动脉介入术（69%的操作使用药物洗脱支架）的使用在有多支血管疾病和糖尿病的患者中与旁路手术相比未显示出非劣性。较大规模的FREEDOM试验显示，就死亡、心肌梗死或卒中复合终点而言，药物洗脱支架（主要为释放西罗莫司或紫杉醇的支架）在有多支血管疾病和糖尿病的患者中劣于旁路手术。在5年研究期间，旁路手术与死亡和心肌梗死风险显著降低相关，但与较高的卒中风险相关。
在SYNTAX试验中，就1年时死亡、心肌梗死、卒中或再次血运重建复合终点而言，紫杉醇洗脱支架在有多支血管和冠状动脉左主干疾病的患者中与旁路手术相比未显示出非劣性。用紫杉醇洗脱支架治疗的患者在1年时主要终点发生率高于用旁路手术治疗的患者，主要因为支架组再次血运重建发生率较高。相反，卒中在用旁路手术治疗的患者中更为常见。5年随访提示，用紫杉醇洗脱支架治疗患者的主要终点发生率持续高于用旁路手术治疗的患者（37.3%对26.9%，P＜0.001）。基于血管造影所观察到的疾病复杂性，根据预先规定流程（指定的SYNTAX评分，范围0～84分，评分越高表明疾病越复杂）将患者分为3组。5年时，支架组主要终点发生率与手术组中疾病复杂程度为低度的患者主要终点发生率相似（SYNTAX评分≤22分，分别为32.1%和28.6%，P＝0.43），而旁路手术的益处出现于疾病复杂程度为中度（SYNTAX评分23～32分，36.0%对25.8%，P＝0.008）或高度（SYNTAX评分≥33分，44.0%对26.8%，P＜0.001）的患者57。这些结果是假设产生的，用新一代药物洗脱支架治疗是否有可能改善转归仍是一个有争议的问题。然而，对于有最广泛、复杂多支血管疾病的患者，旁路手术仍为首选治疗。目前建议由介入科医师和外科医师组成的多学科心脏小组对此类患者进行讨论（ⅠC类）。
冠状动脉左主干疾病
在比较旁路手术和使用西罗莫司洗脱支架行血管成形术治疗有冠状动脉左主干疾病患者的首次随机比较（PRECOMBAT）试验中，就1年时死亡、心肌梗死、卒中或靶血管血运重建复合终点而言，在有冠状动脉左主干疾病的患者中西罗莫司洗脱支架显示不劣于旁路手术（补充附录中的表S2）。然而，该试验规模小并且非劣性界值宽，这妨碍了确定性结论的得出。在SYNTAX试验中，根据有或无冠状动脉左主干疾病对随机分组进行了分层。在705例有冠状动脉左主干疾病的患者中，就主要终点风险以及心源性死亡或心肌梗死风险而言，3年时接受紫杉醇洗脱支架治疗组的风险与进行冠状动脉旁路手术组的风险相似。卒中更常发生于用旁路手术治疗的患者，而再次血运重建更常发生于用紫杉醇洗脱支架治疗的患者。在有冠状动脉左主干疾病的患者中，比较Xience依维莫司洗脱支架系统和冠状动脉旁路手术对左主干血运重建的有效性评价（EXCEL）试验（ClinicalTrials.gov编号NCT01205776）对依维莫司洗脱支架和旁路手术正在进行比较。根据指南，在经选择的有冠状动脉左主干疾病的患者中，经皮血运重建为旁路手术的一种合理替代疗法（ⅡaB类）。
抗血小板治疗
用阿司匹林和P2Y12抑制剂进行双重抗血小板治疗可降低支架置入后缺血事件风险，然而，治疗持续时间仍是一个有争议的问题。在急性冠状动脉综合征患者中，与单纯用阿司匹林相比，至少12个月的氯吡格雷加阿司匹林可减少死亡、心肌梗死或卒中复合终点。在急性冠状动脉综合征患者中，效力更强的普拉格雷和替卡格雷均已显示优于氯吡格雷。然而，长期双重抗血小板治疗可显著增加出血风险。此外，这些试验仅包括少数接受药物洗脱支架治疗的患者，并且可向择期进行冠状动脉支架置入患者的治疗持续时间提供指导的数据少。基于指向过早停用氯吡格雷后支架血栓形成风险的观察性数据，当前指南支持对用药物洗脱支架置入治疗的患者采用12个月的双重抗血小板治疗方案（ⅠB类）。对来自用药物洗脱支架置入治疗真实世界中的患者停用氯吡格雷治疗——与晚期冠状动脉血栓事件相关性（REAL-LATE）研究和在佐他莫司洗脱支架、西罗莫司洗脱支架或紫杉醇洗脱支架置入治疗冠状动脉病变后远期安全性——晚期冠状动脉血栓事件评价（ZEST-LATE）试验的两项试验数据的一项联合分析提示，与单纯用阿司匹林相比，药物洗脱支架置入后延长双重抗血小板治疗＞12个月未降低死亡或心肌梗死风险。在对支架诱导内膜增生进行分级后延长双重抗血小板治疗（PRODIGY）试验中，接受6个月双重抗血小板治疗患者的死亡、心肌梗死或卒中复合终点风险与接受24个月治疗患者的复合终点风险相似，但接受6个月治疗患者的出血风险显著降低。此外，一些观察性研究提示，释放佐他莫司或依维莫司的支架置入后早期停用双重抗血小板治疗可能安全。总之，可用证据为非结论性，并且双重抗血小板治疗不同持续时间的大型比较研究正在进行中（NCT00977938、NCT00661206和NCT00822536）。
在口服抗凝血药的患者中，药物洗脱支架置入后用抗血小板治疗方案也存有争议，因为此类患者出血风险增加。在口服抗凝血药并且接受冠状动脉支架置入患者的最佳抗血小板和抗凝治疗是什么（WOEST）试验中，与接受阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝血药三联疗法的患者相比，仅接受氯吡格雷加口服抗凝血药的患者在1年时出血风险降低，并且该研究表明强度较低的疗法可能对血栓并发症提供足够的保护。然而，目前仍需更大规模的研究以得出确定性结论。
成本-效益比
与裸金属支架相比，用药物洗脱支架降低再狭窄发生率以装置费用增加为代价。数项研究已建议，限制药物洗脱支架用于再狭窄风险增加的患者，以便使风险-益处评估和费用-效益平衡。在有再狭窄低风险的患者中，减少药物洗脱支架的使用在对再次血运重建发生率影响较小的情况下有可能导致节约费用。然而，偿付系统差异大，使费用-效益分析极难适用于不同的医疗保健系统。在美国，2007年药物洗脱支架使用比2004～2006年期间此类支架更自由使用（分别为68%和92%的操作）的减少与1年内再次血运重建风险轻度增加（4.1%～5.1%）和费用适度降低（400美元/患者）相关。然而，美国近期一项常规临床实践中支架使用分析显示，与裸金属支架相比，药物洗脱支架较高的费用可被3年内较低的再次血运重建操作费用所抵消。
药物洗脱支架的使用是否应被限制仍是一个有争议的话题，特别是鉴于不确定关于双重抗血小板治疗的最佳持续时间，该治疗对医疗费用有实质性影响。此外，与紫杉醇洗脱支架相比，使用依维莫司洗脱支架可减少费用已在近期研究中得到证明。
开放性问题和未来方向
新型药物洗脱支架与裸金属支架安全性的比较
随机研究网络荟萃分析表明，依维莫司洗脱支架的支架血栓形成风险低于裸金属支架。目前需要设计适当的研究以明确这种可能的益处。然而，由于支架血栓形成发生率极低，此类研究的可行性和成本-效益比受到质疑。
生物可降解聚合物支架
与西罗莫司洗脱支架相比，已涂覆生物可降解聚合物的药物洗脱支架（常用于美国以外地区的临床实践）已显示可改善远期安全性和有效性。在近期的两项试验中，与裸金属支架相比，有生物可降解聚合物涂层的药物洗脱支架在急性心梗患者中可改善安全性，并且1年时在有冠状动脉疾病的患者中产生的转归与用依维莫司洗脱支架治疗的转归相似。目前需要额外研究和长期随访以明确这两种技术之间可能存在的差异。
完全生物可吸收支架
完全生物可吸收药物洗脱血管支架将很快可投入临床应用。尽管该概念颇有吸引力，但目前仍需在安全性和有效性方面确定这些装置是否优于药物洗脱支架。
结论
药物洗脱支架可降低再狭窄风险，因此代表冠状动脉疾病经皮治疗方面的重要进展。与释放西罗莫司或紫杉醇的早一代支架相比，由耐久涂层释放limus家族类似物的薄撑杆新型药物洗脱支架可进一步改善临床转归。支架血栓形成风险已变得极低，并且不再成为药物洗脱支架应用的限制。值得注意的是，新型药物洗脱支架安全性的改善未损害其有效性。已有的证据支持在大多数临床环境并且无安全性顾虑的情况下使用药物洗脱支架，除非患者有用双重抗血小板治疗的禁忌证。
