Brugada综合征诊疗进展

                  李俊峡   北京军区总医院

 Brugada综合征（Brugada Syndrome, BS)于1992年被首次提出，包括特征性的心电图改变及伴随的高心脏性猝死（Sudden cardiac death, SCD）风险。BS的临床谱分布很广，从无症状的患者到心源性猝死患者，患者可以在心电图异常数十年后出现心室颤动；常可由自行终止的心室颤动发生晕厥或抽搐样发作，在夜间表现为濒死呼吸或唤醒困难。大部分BS患者相对年轻，20-40岁之间，但最小者仅于出生后2天，最年长者于84岁诊断出BS。
    BS两性间差别明显，男性是女性发病率10倍以上，且更为严重。全世界范围内，BS占所有猝死者的4％-12％，占心脏结构正常猝死患者至少20％。泰国年轻人中，BS是继交通事故死亡之后的第二位死亡原因。2002年、2005年两次共识会议制定了Brugada综合征的诊断标准、风险分层、治疗方法，2005年的专家共识根据BS心电图表现将其分为3型：1型 心电图V1-V3 导联出现ST段穹隆状抬高≥2mm 和倒置T波相连，之间无等电位线，自发或通过钠通道阻滞剂诱发，且需合并下述临床特征之一：心室颤动或多形性室速史、不明原因的家族SCD史、家族中有类似心电图表现、电生理检查诱发室速、反复晕厥发作或夜间濒死样呼吸；2型 心电图右胸导联呈马鞍型合并ST抬高≥2mm，伴直立或双向T波；3型 心电图右胸导联表现为J点抬高合并ST段抬高小于1mm，2型和3型心电图异常需自发出现，没有通过钠通道阻滞剂诱发，且合并上述临床特征之一，BS诊断方能成立。近来，Brugada综合征的遗传学、电生理机制、射频消融治疗等均有新的进展，本文就此进行介绍。
1. 流行病学
    BS发病与不同地区分布关系密切，在亚洲人群Brugada心电图异常患病率最高（0.36％），欧洲次之（0.25％），美国仅0.03％。但BS确切患病率尚不明确，这与其特异心电图表现常处于动态变化有关，提示BS的真实发病率很可能被低估。BS心电图不同亚型发生率亦不一致，一项日本的研究报告：BS 1型发生率为12/10,000， 2型和3型更多见，发生率为58/10,000。
2. 遗传学机制
    1998年Chen等首先报道了与BS相关的SCN5A基因突变（SCN5A基因编码钠通道的α亚单位）。功能研究证实BS患者SCN5A基因突变导致钠通道蛋白（Nav1.5）表达减少，表达为无功能钠通道或使钠通道门控特性发生改变（如：延迟激活、过早失活、快速失活、缓慢失活增强或复活延迟），从而使钠通道功能不同程度丧失。钠通道功能失活导致心肌细胞钠电流降低，进而损害心肌细胞动作电位0相除极上升支，造成传导延缓。
    尽管SCN5A基因突变在BS先证者中最常见（11-28％），但BS的遗传学基因突变包含种类越来越多。除了SCN5A基因突变编码钠通道的蛋白外，更多编码钾通道及钙通道蛋白的基因突变被发现，据晚近报道已有12种基于不同基因突变的BS遗传亚型被论及(表1)。
表1. BS基因突变亚型及对离子通道电流影响

    尽管已有数量众多的基因突变型被鉴别出和BS存在关联，但仅由这些基因突变尚不能完全阐明BS不同表型的机制。Kapplinger等在211例无关联的先证者中发现了接近300个SCN5A基因突变，SCN5A基因突变在21％BS表型患者中发现，但健康对照者中2-5％亦存在SCN5A基因突变。Probst 等对13个大的SCN5A基因突变家系进行研究发现，许多SCN5A基因突变携带者既没有特异性的BS心电图表现，也不能被钠通道阻滞剂所激发。而且，在13个家系之中5个家系（每个家系均有5个以上BS临床表现患者），有1至2名BS表型患者并没有家族的SCN5A基因突变，8名SCN5A基因突变阴性的个体亦诱发出BS的心电图改变。由上述发现，结合一项同样携带SCN5A基因突变的孪生子病例报告，仅有1人表现为BS，提示SCN5A基因突变仅可能作为修饰基因，而不是直接的致病因子。
    SCN5A基因突变也不仅仅可引起BS，还可导致多种其它疾病。实际上，SCN5A基因突变与长QT综合征、心脏传导疾病、病窦综合征、心房颤动及扩张型心肌病均有联系。
3. 电生理学机制及诱发因素
3.1电生理学机制
    近年，BS的病理生理学及电生理机制存在公认的复极化异常和除极化异常的争论。
    Antzelevitch 及其同事在BS报道后不久就提出复极异常理论为BS电生理异常的潜在机制，该假说主要依据来自于动脉灌注的犬楔形右室心肌实验结果。Yan 和Antzelevitch观察到右室心外膜及内膜间存在跨膜电压梯度，这一电压梯度由于心外膜心肌细胞动作电位穹窿丧失所致，而不是内膜。众所周知，右室外膜心肌Ito丰富，当实验的楔形心肌同时暴露在钠通道阻滞剂及乙酰胆碱中时，外膜心肌动作电位出现切迹及穹窿，导致心电图右胸前导联出现下斜型ST段抬高。当动作电位穹窿丢失进一步明显时，可相应造成外膜局部心肌动作电位显著缩短，导致明显的跨膜电位不均一性分布，形成2相折返从而触发心室颤动。
    然而，迄今仅有1例临床病例报告支持该理论，在1例BS患者中同时记录外膜及内膜单向动作电位观察到存在跨膜电位差，但研究者并没有发现外膜动作电位缩短。或许，观察性研究发现奎尼丁（强Ito阻断剂）治疗BS患者有效，可作为一项间接的证据支持复极异常理论。
    尽管复极理论早就得到流行，但其缺乏强有力的临床相关证据支持，随后的临床证据导致复极异常理论的出现。Nagase等通过在BS患者右冠状动脉圆锥支放置电极记录心外膜电图，首次从右室流出道游离壁心外膜心肌发现QRS后特征性异常心电图--晚电位（Late potential, LP），这一结果提示右室流出道心外膜存在传导延迟。数年后，Amsterdam大学医学中心的研究者报告了1例（SCN5A突变阳性）药物治疗失败室颤电风暴BS患者移植心脏的结果，移植心脏没有发现复极异常的证据，但他们观察到间质纤维化导致的传导延缓，右室流出道内膜激动减慢，并且为心室颤动起源，亦没有观察到跨膜复极电压梯度存在。Amsterdam的研究小组[10]随后提出了除极化异常假说，认为BS患者右室流出道是最后除极部位。右室流出道动作电位的延迟与其余右室心肌间产生电位梯度形成右侧胸前导联ST段抬高及倒置T波，程序电刺激在移植的心脏右室流出道证实为室颤的起源。其它临床研究证实了BS患者右室流出道激动延迟的存在。
    最近，Nademanne等的临床研究为除极异常理论提供了最有力的临床证据，通过对9例已植入ICD男性症状性BS患者，每月多次因反复发作心室颤动事件放电进行CARTO电解剖标测；对所有患者在窦性心律下右心室心内膜、心外膜均进行电解剖标测，左心室进行心外膜标测， 所有患者均有1型 Brugada 心电图表现及可诱发的室速、室颤。研究发现所有患者均于右心室流出道前壁可标测到异常除极化延迟，心内电图特征性地表现为低电压的碎裂心室电图（<1mv），体表心电图显示为QRS综合波后（>100ms）晚电位，持续时间显著延长（>130ms），这些异常碎裂电位均集中于右室流出道前壁心外膜，而在右心室其它部位及左室未能记录到。在外膜晚电位对应的心内膜标测显示为振幅及持续时间正常的单电位。在右心室流出道前壁异常碎裂电位消融使78％的BS患者室速、室颤不能诱发，且89％的患者Brugada心电图表现恢复正常。因此，从上述研究结果作者认为右心室流出道前壁外膜延迟的除极化异常很可能是BS患者电生理异常的发病机制。
3.2 诱发因素
    BS心电图改变常常是隐匿的，常因钠通道阻滞剂应用而暴露，还可因发热、迷走神经张力增加、三环类抗抑郁药物及第一代抗组胺药物、糖及胰岛素联合使用、高钾血症、低钾血症、高钙血症、酒精或可卡因中毒而出现Brugada 心电图改变。这些诱发因素可通过以下4种机制影响BS患者心律失常发生及临床预后：1. 改变心室颤动基质；2. 影响离子通道异常的基因表达；3. 触发室性早搏及心室颤动； 4. 影响心室颤动的维持。
    自主神经系统：异丙基肾上腺素输注后交感神经激活可使BS心电图改变正常化，从而改变BS心室颤动基质。Brugada心电图异常是心脏性猝死风险增加的前提，心电图恢复正常相应猝死风险降低，这已经被临床中BS电风暴患者异丙基肾上腺素输注后逆传所证实。最近，Abe 等通过信号平均心电图观察晚电位的波动规律发现，BS患者晚电位主要在夜间出现，提示致心律失常基质--传导延缓受自主神经张力调节；因此，BS患者夜间睡眠时交感神经张力降低，迷走神经张力增加，可能更易于诱发室性心律失常，但交感及迷走神经的复杂相互作用机制需要进一步研究阐明。
    低钾血症：BS患者大部分心室颤动发作在夜间出现，泰国东北地区不明原因的猝死综合征流行已明确为低钾血症所致，该缺钾地区人群血钾水平明显低于中部曼谷食物富含钾人群。低钾血症则是公认的室性心律失常易感因子，而且，通常血清钾向肌肉的转移发生在午夜及早晨7点，进一步使血清钾降低。假如泰国BS或不明原因的猝死综合征患者确实存在上述现象，低血钾很可能是这些夜间室颤患者的关键因素。
    BS猝死患者睡眠检测均没有发现睡眠障碍、睡眠呼吸暂停证据，有研究者认为晚餐大量摄入碳水化合物可能参与了猝死诱发。碳水化合物的摄入导致血清钾向细胞内转移增加，使血钾降低。Nagami 等的研究发现糖和胰岛素输注可以使Brugada 心电图异常暴露，且J点抬高增加。
    体温和发热性疾病：Dumanine 等发现T1620M 错义突变导致正常体温时钠通道失活加速，而室温条件下钠通道失活不受影响。多个病例报告证实发热性疾病可使BS暴露，且参与了心室颤动的发作。研究者曾遭遇1例年轻男性腹部手术后高热猝死患者，回顾其心电图发现典型BS 心电图异常。泰国东北部猝死综合征流行地区即以气候酷热闻名，一项研究观察高温天气对猝死综合征影响正在进行，有理由推测高温状态调节BS突变离子通道基因功能表达，使BS患者心室颤动易于发作。
4. 风险分层方法
    对于院外心脏骤停的BS幸存者来说，心室颤动事件复发风险高，应给予ICD治疗已有一致共识，同样，反复晕厥、夜间濒死样呼吸或抽搐发作的BS患者猝死风险高，亦是ICD治疗的I类适应证。危险分层的热点主要是从那些无症状的BS患者识别出猝死高风险患者给予ICD治疗。
4.1基因筛查
    目前研究认为基因测试对BS进行风险分层其作用尚不明确。最近，Crotti等报告了一大组BS患者进行12种BS突变基因的综合测试结果，他们发现21％的BS患者有肯定的致病基因突变，同其他研究者报告一致，78％的BS基因突变与SCN5A有关。有趣的是，年龄超过40岁男性的患者基因测试阳性率仅11％；与PR间期正常者相比，PR间期200ms以上BS患者SCN5A基因突变率明显增加（39％），心电图Brugada 1型的患者与临床中确定的BS患者基因测试阳性率一致。因此，作者建议仅对所有BS患者及心电图为Brugada 1型的患者进行基因测试。他们的建议和CCS建议一致，但和HRS、EHRS指南存在分歧。
    基于上述非SCN5A突变的低发生率，对大部分患者初始测试仅选择SCN5A是合理的，只有在特定临床条件可进行少见的BS基因测试。Sommariva 等在BS患者的观察性研究发现，统计学分析显示SCN5A基因18种突变（其中包括5种新型突变）携带者主要心律失常事件风险显著升高，作者初步建立了遗传风险定量评分的试验模型，但其准确性需要进一步前瞻性研究予以证实。
4.2 心内电生理检查
    最初，Brugada注册研究报告在无症状的患者如果电生理检查诱发出室性心动过速预示高猝死风险，但最近的研究发现无症状患者猝死或心室颤动发病率非常低，从而对电生理检查在无症状BS患者中危险分层的作用提出质疑。一项1500例心内电生理检查诱发阳性患者与对照组猝死风险没有显著差异，目前最大规模1029例 BS患者的随访表明，只有自发Brugada 1型心电图异常及阳性症状是猝死的风险预测因子，SCD家族史、男性、SCN5A突变、心内电生理检查诱发室性心律失常均没有预测价值。Nademanee研究小组对无症状BS的管理经验表明，此类患者每年心脏事件发生率非常低（仅0.25％），作者认为任何风险分层方法也很从中难识别出高危患者给予ICD一级预防。他们对115名无症状患者随访10年，仅有2例患者出现室颤或猝死，其中1例电生理检查阳性，1例阴性。
4.3 其它
    近来，多项研究发现碎裂QRS波、运动试验、信号平均心电图、短心室不应期（<200ms）对识别BS无症状患者具有猝死高风险有预示价值，但这些指标对临床中识别无症状BS患者进行ICD作用仍未确定。
5. 治疗进展
    BS患者应了解可诱发恶性心律失常的各种影响因素（如：发热、电解质异常、多种药物等），心室颤动及猝死常发生在休息及睡眠时，因此，BS患者应知晓交感迷走神经平衡的昼夜节律变化、激素及其它可能参与昼夜节律变化的代谢因素。心动过缓时迷走神经张力增加，亦可引发心律失常。
5.1 抗心律失常药物治疗
    迄今为止，奎尼丁是唯一证实可预防BS患者心室颤动发作的药物，在小规模研究中已显示其可抑制电生理检查诱发的心室颤动，减少ICD放电频率。但奎尼丁治疗目前主要存在2方面困扰：1.仅有2/3患者能耐受该药物，血小板减少等副作用部分患者较严重；2.该药物在许多国家现在已不再生产，盐酸胺碘酮效果不肯定。
Minoura 等研究发现，中药稳心颗粒在实验性BS动物模型可抑制Ito电流，单独及合用奎尼丁有效抑制心律失常发生，这可能为将来中药治疗BS带来希望。
5.2 ICD治疗
    异丙基肾上腺素、奎尼丁对心室颤动电风暴有效，但亦有少数病例报告短配对间期室性早搏触发的BS患者电风暴异丙基肾上腺素治疗无效[27]。因此，症状性BS患者（既往室速、室颤发作史、晕厥史等）是ICD治疗I类适应证，DEBUT研究及一项注册研究都证实ICD主要并发症为ICD不适当放电，但仍有18％左右患者发生心包积液、电极折断、感染及锁骨下静脉血栓等严重并发症。因此，对于无症状BS植入ICD应非常谨慎，充分考虑风险/受益。
最近，无导线ICD证实可有效终止室速、室颤发作，对于BS患者可能是一种新的较受欢迎的治疗选择，但尚需进一步研究和临床试验确定在高风险BS患者中应用的有效性及安全性。
5.3 射频消融
    早期射频消融BS主要是局限于少数电风暴患者的报道，主要途径是心内膜途径消融触发室颤的右室流出道室性早搏，消融成功率不高，可能与早搏数量较少，难于标测及评价消融效果。Nademanne等的研究以右室流出道前壁心外膜异常碎裂电位为消融靶点，已治疗14例频繁放电的ICD植入BS患者，取得较好临床效果。但高危BS患者能否用射频消融代替ICD尚未明确，需进一步研究来评价消融的价值和局限性。