STEMI溶栓后可以进行介入治疗

              何奔   上海交通大学医学院附属仁济医院

尽管2003 年Keeley 等在对23 项直接PCI 与溶栓的随机对照试验结果进行汇总后，证明了直接PCI 在降低STEMI 患者短期内全因死亡率上优于溶栓治疗（7％ [n=270] vs. 9％ [360] ；P=0.0002），在减少包括死亡、非致死性心梗和卒中在内的联合终点事件发生率上也优于溶栓治疗（8％ [253] vs. 14％ [442] ；P＜ 0.0001），患者的长期随访结果也与之类似，同时，结果不受患者接受何种溶栓药物以及是否需要转运以接受PCI 的影响。直接PCI 比之溶栓治疗更有效且更安全。但是考虑直接PCI 可能延误一部分患者接受再灌注治疗的时间，而直接PCI 对于溶栓在病死率方面的优势随着DB-DN 时间的延长而下降，且这种优势的多少取决于患者的特性。并不是所有患者都应该等待接受直接PCI 治疗。Tarantini等人进一步探讨了哪些患者需要接受直接PCI，多长时间的直接PCI 相关延迟是可以接受的，将其转化为如下公式：Z=0.59X–0.033Y–0.0003W–1.3。其中Z 表示30 天内直接PCI 减少死亡率优于溶栓治疗的值，X 为死亡率危险因子，Y 为直接PCI 相关延迟时间，W 为症状的延迟时间。通过这个公式我们可以看到，决定可以容忍的延迟时间最主要的依据是死亡率危险因子，越高危的患者直接PCI 越“经拖”。而溶栓的优势在于便捷、快速、可以在更广泛的地区被应用。先前的试验都是将直接PCI 与单独溶栓加以比较，而将溶栓与PCI 相结合既可以缩短再灌注时间又可以确保更稳定更持续的冠脉血流供给，近来有一系列的试验证实了溶栓后转运行PCI 的可行性、安全性和有效性。
    CAPTIM研究入选了840 例发病＜ 6h 的STEMI 患者，随即分为直接PCI（n=421）和院前溶栓（rt–PA）+ 即刻转运至有介入设备的医院（n=419）两组。然后以盲法进行长期随访。5 年全因死亡率在院前溶栓组为9.7％，直接PCI 组为12.6％（HR=0.75，95％CI: 0.50 ～ 1.14 ；P= 0.18）。发病2h 内接受治疗的患者，5 年死亡率院前溶栓组为5.8％，直接PCI 组为11.1％（HR=0.50，95％CI:0.25 ～ 0.97 ；P=0.04），但是发病＞ 2h 接受治疗的患者两组的死亡率分别为14.5％ 和14.4％（ HR=1.02，95％CI: 0.59 ～ 1.75，P=0.92）。
    AMICO 研究比较了院前半量溶栓+ 急诊PCI（FAST-PCI）与直接PCI，分析了5 家介入中心2869 例STEMI 患者，结果提示FAST-PCI 组减少了30d 死亡率和复合终点（死亡、再梗死和卒中）指标。与直接PCI 相比，院前溶栓没有增加卒中和出血风险，接受院前溶栓增加了起始梗死相关动脉开通率，减少了休克发生的可能性。
    CAPITAL AMI试验将170 例高危的STEMI患者随机分为替奈普酶（TNK）易化PCI 组和单纯TNK 治疗组，结果第6 个月，主要终点事件在单纯TNK治疗组为24.4％，而TNK 易化PCI 组为11.6％（P=0.04）。再发不稳定心绞痛20.7％ vs. 8.1％，P= 0.03。TNK 易化PCI 有降低再梗死率的趋势（14.6％ vs.5.8％，P=0.07）。在死亡率和卒中率方面两组没有显著性差别。观察到的严重出血事件单纯TNK 治疗组为7.1％，而TNK 易化的PCI 组为8.1％（P=1.00）。TNK 易化PCI 改善了高危STEMI 患者的临床预后，而卒中和出血等不良事件发生率并未增加。
    CARESS-in-AMI研究将600 例≤ 75 岁的具有一项以上高危因素的STEMI 患者随机分为半量溶栓后立即PCI 组和溶栓后标准治疗+ 补救PCI组，主要终点事件立即PCI 组为13例患者（4.4％）， 标准+ 补救PCI 组为32 名（10.7％）（HR=0.40 ；95％ CI:0.21～0.76，log rank P=0.004）。发生严重出血事件的患者在立即PCI 组为10例而在标准+ 补救PCI 组为7 例（3.4％vs. 2.3％，P=0.47）。卒中立即PCI 组为2 例而标准+ 补救PCI 组为4 例（0.7％vs. 1.3％，P=0.50）。提示在非PCI 中心给予半量溶栓后立即转运行PCI 术改善了高危患者的临床预后。
    FAST-MI试验收集了法国223 家中心的1714 例心梗患者资料，随访1年，60％ 患者接受了再灌注治疗，33％为直接PCI，29％ 为溶栓治疗（18％ 为院前溶栓）。开始再灌注治疗的时间，溶栓组要明显短于直接PCI 组（中位数130min vs. 300min）。溶栓后，96％的患者进行了造影术，84％ 的患者随后进行了PCI 术（58％ 在24h 内）。院内死亡率溶栓组为4.3％，直接PCI 组为5.0％。30d 死亡率，溶栓组患者为9.2％，不再行PCI 为3.9％，随后行PCI（在同一家中心行PCI 为4.0％，需要转院行PCI 为3.3％）。1 年生存率溶栓组为94％，直接PCI 组为92％（P=0.31）。该试验提示在起病早期采用溶栓结合随后广泛进行PCI 的策略与直接PCI 比较，早期和1 年生存率相似。
    NORDISTEMI研究将266 例生活在郊区的转运PCI 延迟时间大于90min的急性STEMI 患者溶栓后随机分为立即PCI 组和标准治疗+ 早期转运/ 补救PCI 组。主要终点事件在早期介入组为28 例（21％）而保守治疗组为36 例（27％）（HR=0.72，95％ CI: 0.44 ～ 1.18，P=0.19）。复合终点（包括一年内的死亡、再梗死和卒中）早期介入治疗组较之保守治疗组有显著减少（6％ vs.16％，HR=0.36，95％ CI: 0.16 ～ 0.81，P=0.01），出血及梗死面积未见明显差异。该试验提示溶栓后转运立即PCI 并未显著改善主要终点事件，但是使得需要长距离转运的溶栓后STEMI 患者12 个月时的死亡、再梗死和卒中率得到了降低。
     TRANSFER-AMI 试验将1059 例高危、接受了溶栓治疗而又不位于可以施行PCI 中心的STEMI 患者分为标准治疗组（包括补救PCI/ 随后的造影术）和立即转运，溶栓后6h 内行PCI 组。心脏导管术在标准治疗组为88.7％，中位数时间为随机后32.5h，早期PCI组98.5％ 的患者接受了心导管术，中位数时间为随机后2.8h。30d 主要事件早期PCI 组为11％，标准治疗组为17.2％（HR=0.64，95％ CI: 0.47 ～ 0.87，P=0.004）。严重出血事件两组没有显著性差异。该试验提示对于高危的STEMI 患者溶栓后6h 内行PCI 比之标准方法降低了缺血并发症的发生。
     GRACIA-2 试验将212 例STEMI患者随机分为全量替奈普酶并在随机后3 ～ 12h 内PCI 组（早期常规溶栓后血管成形术组 n=104），和在随机后3h 内直接PCI+ 阿昔单抗组（直接造影组 n=108）。主要终点事件是心外膜和心肌再灌注以及左室心肌损害。次要终点事件为急性出血事件和6 个月的复合事件（包括死亡、再梗死、卒中和再血管化）。早期常规溶栓后血管成形术组造影时拥有更高的完全心外膜和心肌再灌注率（21％ vs. 6％，P= 0.003），两组的梗死面积相似（P =0.94）； 6 周时的左室功能[ 射血分数：（59.0±11.6）％ vs（. 56.2±13.2）％，P=0.11 ；收缩末期容积指数：27.2±12.8 vs. 29.7±13.6，P=0.21]；严重出血（1.9％ vs. 2.8％，P=0.99），6 个月累积临床终点事件率（10％vs. 12％，P=0.57 ；HR=0.80 ；95％ CI: 0.37 ～ 1.74）。该试验提示早期常规溶栓后血管成形术组比之直接PCI 组更好地改善了心肌再灌注。
     Borgia等汇总了7 项比较溶栓后PCI 与传统治疗方法的临床试验，纳入2961 例患者。30d 死亡率两者未见明显差别，成功溶栓后的早期PCI 降低了30d 随访再梗率（P=0.003）、联合终点（P=0.004）以及再发缺血率（P=0.001）。而大出血（P=0.70）及卒中（P=0.21）并未明显增加。6 ～ 12 个月时溶栓后常规介入治疗在降低再梗率（P=0.01）及联合终点（P=0.03）仍保有优势。但是其并未就溶栓后最优时间窗给出答案。
    综合考虑上述试验所得到的结果，对于那些没有条件在短时间内行直接PCI 的STEMI 患者，尤其是那些具有高危因素的，溶栓后转运并早期进行PCI 可以改善他们的临床预后，而不良事件发生率都未见明显上升。其中的一部分试验结果，如GRACIA-2、FAST-MI 和CAPTIM 等，提示溶栓后PCI 改善临床预后与直接PCI 相似，甚至更优。虽然在条件允许的情况下直接PCI 仍然是首选治疗方案，但是随着溶栓后PCI 研究的不断深入，将来溶栓后PCI 或许能够和直接PCI一样，也成为STEMI 患者的首选治疗方案之一。
    这些试验也为溶栓后PCI 的最佳时间窗选择提供了参考。由于ASSENT-4 研究已经证明了PCI 前1 ～ 3h 全量溶栓对于STEMI 患者并未使之获益甚至有害。上述试验的溶栓后PCI 时间窗从3h 至12h 不等。CARESS、AMICO、TRANSFER等试验将溶栓后PCI 的时间窗选择为＜ 6h，也有一部分试验如GRACIA-2 将时间窗选择为＜ 12h，不论这些试验所选择的时间窗如何，它们都得到了阳性的结果，也许可以认为大于3h，小于12h 甚至在溶栓后更长一些时间内行PCI 术都是可以接受的时间窗，Harvey D. White[13] 认为溶栓治疗在发病后12h 内可以降低死亡率，对于症状持续和ST 段未能回落＞ 50％ 的溶栓后患者补救PCI 仍可以使之获益，溶栓后3h 内进行的易化PCI 是有害的，溶栓后3 ～ 6h PCI 被证明是有益的。大于6h 的也可能有益，大于24h 再开放闭塞的动脉对于患者无益。当然考虑到时间就是心肌，时间就是生命的原则，最优的溶栓后PCI 时间窗仍然需要进一步的试验加以明确。最后，需要强调的是，溶栓后PCI 近年的试验都是以特异性短效溶栓剂所进行的，尿激酶、链激酶等并没有证据显示溶栓后可以安全地进行PCI。