有资料显示，父母均患高血压，其子女患病率达46％；父母一方患高血压，子女患病率为28％；而父母血压正常，子女患病率仅为3％。说明高血压与遗传因素是有一定相关性的。
近年来许多大样本量的全基因组关联研究（GWAS）致力于寻找高血压相关基因。欧洲The Global Bpgen工作组引导进行一项研究，是以欧洲17个人群共入选34,433例的Meta分析，报告8 个与血压相关的区域[1]；CHARGE（TheCohorts for Heart and Ageing Research in GenomeEpidemiology）进行一项6个研究人群共29,136例的Meta分析，报告了13个与收缩压相关的区域，20个与舒张压相关的区域，10个与高血压相关的区域，采用的差异显著水平达到P＜4×10-7[2]。这些Mete分析不仅显示出基因与高血压的密切关系，还指出了病因研究和临床治疗的新目标。
单基因高血压主要继发于各种单基因遗传疾病。不同于由多种遗传与环境因素共同作用导致的原发性高血压，该类高血压由单个基因突变造成，受环境因素影响较小，符合孟德尔遗传定律，常呈家族性聚集发病。单基因高血压虽然在总的高血压中所占比例很少，但发病较早，多在青少年时期就发病，往往表现为恶性或难治性高血压。由于单基因高血压有明确的致病原因，针对性的特异治疗往往效果较好。通过检测相关基因是否存在突变，可以对此类患者作出明确的诊断或鉴别诊断，并且能够通过筛查直系亲属，发现携带突变的家庭成员，实现早期诊断、针对性治疗和改善预后。因此，单基因高血压基因检测的临床应用日益受到重视。
一、单基因高血压及其遗传基础
单基因高血压的共同机制是突变基因导致远端肾单位钠重吸收增加，水钠潴留，血容量增加。根据受影响基因的功能，可将单基因高血压分为两类：第一类突变直接影响远端肾小管的远曲小管和／或集合管细胞的钠转运系统，增加水钠吸收，包括Liddle 综合征、拟盐皮质类固醇过多症、Gordon综合征和妊娠加重型高血压；第二类突变导致肾上腺类固醇合成异常，进而造成远端肾单位的盐皮质激素受体异常激活，远端肾小管钠转运失调，包括家族性醛固酮增多症、先天性肾上腺皮质增生症和家族性糖皮质激素抵抗综合征等。下面就其中几种做下简述：
1. LIDDLE综合征
Liddle综合征也称假性醛固酮增多症，由编码集合管细胞上皮钠通道（ENaC）β或γ亚单位的基因（SCNN1B或SCNN1G）突变所致。突变多位于蛋白C 端，造成CNN1B和SCNN1G蛋白无法被正常泛素化，降解受阻，集合管细胞表面ENaC增多，钠吸收增加。其临床特征为低血钾、中度代谢性碱中毒、低血浆肾素活性和低醛固酮。该疾病呈常染色体显性遗传。
2. GORDON综合征
Gordon综合征也称家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性醛固酮减低症，由WNK4或WNK1基因突变导致。WNK4负向调控远曲小管细胞的Na /Cl- 共转运体（NCC），WNK1既能通过负向调控WNK4进而间接正向调控NCC，也能直接正向调控集合管细胞的ENaC。这两个基因突变造成NCC和ENaC活性增加，钠氯吸收增加。临床表现为高血钾、代谢性酸中毒、低肾素活性而血浆醛固酮升高或正常。该疾病为常染色体显性遗传。
3. 拟盐皮质类固醇过多症
拟盐皮质类固醇过多症（apparent mineralocorticoid excess, AME）由11β羟基类固醇脱氢酶2基因（HSD11B2）突变导致。HSD11B2负责将进入远端肾单位的皮质醇转化为皮质酮，避免盐皮质激素受体（MR）被皮质醇激活。HSD11B2双等位基因失活，使得远端肾单位细胞中的皮质醇无法被及时消除，皮质醇与MR 结合后使后者激活，增加水钠吸收。该疾病的临床表现与Liddle综合征相似，包括低血钾、碱中毒、低肾素活性和低醛固酮。该疾病为常染色体隐性遗传，患病率极低。
4. 妊娠加重型高血压
妊娠加重型高血压由编码MR 的基因NR3C2突变所致。激活性的突变导致MR受体的活性增加，使得钠吸收持续激活。此类突变携带者在孕期以外也会发生高血压，但是在怀孕时会显著加重，推测可能是突变使得MR敏感性增加，能够与孕酮等非盐皮质激素结合。怀孕后孕酮浓度会升高100倍以上，导致高血压加重。该疾病为常染色体显性遗传，但由于NR3C2需要发生激活突变才能导致，概率极低。
5. 家族性醛固酮增多症
家族性醛固酮增多症根据遗传基础可以分为3 种类型（FH Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ），其共同表现为醛固酮合成增加。醛固酮升高导致MR过度激活，NCC和ENaC活性升高。
FH Ⅰ也称糖皮质激素可治疗性醛固酮增多症（GRA），由于减数分裂时发生错误交换，造成醛固酮合成酶基因（CYP11B2）的编码区转移到11β- 羟化酶（CYP11B1）启动子下游，醛固酮合成不再受肾素和体内钠平衡调节，而是由促肾上腺皮质激素（ACTH）控制，导致醛固酮合成持续升高。其临床特征为血浆肾素活性降低，醛固酮升高（有时例外），醛固酮/ 肾素活性比升高，少于半数的患者会出现低血钾，少数患者出现代谢性碱中毒。地塞米松抑制试验、尿类固醇检测、肾上腺影像等可用于该病的鉴别诊断。FH Ⅰ为染色体显性遗传。
FH Ⅱ的致病基因已经被定位于染色体7p22，但是尚未被发现。其激素及生化改变与FH Ⅰ十分相似，但血压不能被地塞米松抑制。多数患者出现肾上腺皮质增生或肾上腺瘤。除了FH Ⅱ具有家族史外，目前还没有方法将其与非遗传的原发性醛固酮增多症区分。
FH Ⅲ是2011年刚被发现的家族性醛固酮增多症类型，它由编码内向整流钾离子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突变导致。该基因突变导致Kir3.4的选择性丧失，钠电导增加，肾上腺皮质球状带细胞去极化，电压激活Ca2 通道激活，Ca2 内流增加，胞内钙离子信号通路过度激活，导致醛固酮持续高合成以及肾上腺增生。该基因的临床表现与FH Ⅱ相似，遗传模式为常染色体显性遗传。
二、基因检测的临床应用前景
目前单基因继发高血压的临床诊断主要依靠血／尿生化检测和药物反应。但是各种单基因高血压的生化改变经常不典型，尤其是血浆胆固醇和血钾水平经常改变不明显。另外，类固醇及其代谢产物浓度测定比较困难，较难准确定量。上述诸多因素导致目前单基因继发高血压往往无法进行准确的鉴别和确诊。遗传学研究为单基因高血压的鉴别诊断提供了新途径。每种单基因高血压都由特定的基因发生突变导致，现在大部分单基因高血压的致病基因已经明确。通过筛查这些致病基因，找到遗传缺陷发生的位点，就可以明确高血压发生的病因，进行确诊。与其他方法相比，基因检测在如下领域具有明显优势：
1. 单基因高血压的鉴别诊断
无论临床表现典型与否，每种单基因继发高血压的遗传基础都是特定的。对致病基因进行检测，完全不受患者临床表现影响。因此，通过基因检测可以准确地对各种单基因高血压进行鉴别诊断，为个体化治疗提供基础。
2. 早期诊断与家庭成员筛查
单基因高血压由特定的遗传变异导致。虽然发病年龄及具体临床表现存在个体差异，但从个体出生时，其遗传基础就已决定了是否会患病。同时，绝大多数单基因高血压都呈显性遗传，每个后代都有50％的概率携带该缺陷，进而患病。因此虽然单基因高血压并不常见，但是患者直系亲属的患病概率却很高。基因检测不依赖于临床表现，可以在携带者发病前就进行确诊，为早期干预、减少高血压并发症争取时间。
3. 选择性生育
通过基因检测是否携带致病突变，可以进行产前诊断和试管婴儿的植入前筛选，从而阻断变异基因向子代遗传，从根本上杜绝疾病在后代中出现。
三、小 结
总之，单基因高血压是继发性高血压的重要原因之一，基因检测诊断单基因高血压方法比较成熟，正在逐步应用到临床，相信随着研究的深入和方法的进步越来越多的单基因高血压会得以识别，基因检测具有症状前诊断的优势，对于单基因高血压疾病的诊断、鉴别诊断和指导治疗意义重大。
医师简介
宋 雷
中国医学科学院阜外心血管病医院
副主任医师、副研究员、研究生导师
现任中国医学科学院阜外心血管病医院内科副主任，高血压中心副主任，高血压病区副主任。国际心脏研究会（ISHR）委员、ISHR中国分会转化医学研究工作委员会常务委员兼秘书长、中华医学会心血管病学分会高血压学组委员、中国医疗保健国际交流促进会高血压专业委员会常务委员兼副秘书长、中国医师协会高血压专业委员会委员、《中国分子心脏病学》杂志副主编。发表SCI论文50余篇。科研成果获北京市科技进步三等奖。
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