急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是急性冠脉综合症（ACS）中的一种严重类型，目前研究认为其发病的主要原因是由于冠状动脉粥样硬化斑块发生破裂、血小板聚集、血管收缩、血管闭塞，并最终出现心肌缺血或坏死等一系列病理生理改变。
在STEMI发生发展的过程中，血小板的聚集和活化都发挥了重要的作用。在ADP诱导下，G蛋白偶联嘌呤受体P2Y12能增强并维持血小板的激活状态。以一种P2Y12受体拮抗剂和环氧化酶-1（COX-1）抑制剂阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）是ACS患者急性期及长期预防缺血事件的推荐方案。在阿司匹林基础上加用P2Y12抑制剂能较单一药物更显著地降低血小板反应性。虽然目前阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法确实能使患者获益，但仍有相当一部分患者出现不良血栓事件。这可能与氯吡格雷需经肝脏代谢而致起效慢，以及抗血小板效应存在个体间差异性相关。药效学研究证实，约30-40％患者接受氯吡格雷治疗后仍保持高血小板反应性，导致其预后不佳；且大型临床试验发现，增加该类患者氯吡格雷剂量并未使患者获益更多。
一、P2Y12受体拮抗剂在指南中的推荐
FDA分别在2009和2011年批准了新型的口服P2Y12受体抑制剂—普拉格雷和替格瑞洛的临床应用。相比于氯吡格雷，上述药物起效更快，作用更强，预测性更好，从而更好改善ACS患者临床结局，但部分药物出血风险也相应增加。2013年美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏学会（AHA）针对STEMI患者的双联抗血小板治疗方案，特别是在行急诊PCI术前推荐尽早应用波立维（600mg）、普拉格雷（60mg）或者替格瑞洛（180mg）；在置入药物洗脱支架（DES）后推荐在服用阿司匹林的基础上服用上述P2Y12受体拮抗剂至少一年。在2014年欧洲心脏病协会（ESC）发布的 2014ESC/EACTS 心肌血运重建指南中，在STEMI血运重建时对新型的P2Y12受体拮抗剂给予了更高的推荐：替格瑞洛（负荷剂量180mg；维持量90mg，2/日）和普拉格雷（负荷剂量60mg；维持量10mg，1/日）；在上述两种药物不适用或有禁忌情况下建议应用氯吡格雷（负荷剂量600mg；维持量75mg，1/日）。
二、新型P2Y12受体拮抗剂在临床试验中作用突出
指南的更新与调整是与相关循证医学证据的不断丰富和积累密不可分的。
普拉格雷
普拉格雷为第三代噻吩并吡啶类药物，需要经包含肝细胞色素P450酶在内的氧化过程产生其活性代谢产物才能发挥作用。虽然普拉格雷与氯吡格雷活性代谢产物在体外与P2Y12受体亲和力相同，但普拉格雷的代谢转化效率更高，致使其在体内更有效。故相比于氯吡格雷，上述药理学特性使得普拉格雷作用更快、抗血小板作用更强及个体间反应变异性更小。
TRITON TIMI 38试验研究了普拉格雷有效性，其共纳入13608例行PCI的ACS患者，并随机给予阿司匹林加普拉格雷，或阿司匹林加氯吡格雷治疗。平均随访14.5个月结果显示，相比于合用氯吡格雷，合用普拉格雷显著降低患者主要复合终点事件发生率（9.9％ vs 12.1％，HR 0.81）。其中非致死性心梗发生率下降最为显著。尽管普拉格雷组相应出血并发症发生率也显著增加，但其净获益仍优于氯吡格雷，特别是那些STEMI、糖尿病及血栓复发患者。
同时普拉格雷治疗的临床结局也未受到CYP多态性及质子泵抑制剂的影响。相比之下，普拉格雷对于≥75岁老年人及体重＞60Kg患者作用呈中性，且对于伴有卒中或短暂性脑缺血发作患者有净危害作用。
替格瑞洛
替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂， 与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效更快、更强，其抗血小板作用也更易预测。
PLATO试验旨在验证替格瑞洛对于ACS患者，无论是否接受介入治疗的有效性及安全性。患者在阿司匹林基础上，随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月。结果显示与加用氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低主要终点事件（血管源性死亡、心梗或卒中）发生率（9.8％ vs. 11.7％）。并且替格瑞洛显著减少明确或可能的直接内血栓形成。
替格瑞洛还可通过非P2Y12途径升高血清腺苷水平，通过抑制细胞腺苷摄取而增强其生物作用，可能一定程度上减少了心血管死亡率。替格瑞洛的这些抗血小板以外的作用可能造成了其非出血性副作用，如呼吸困难、心室停顿，肌酐及尿酸水平升高等。这些副作用常为自限性且对于临床结局无影响，但却是患者停药的重要因素。
替格瑞洛（180mg负荷量和90mg 每日两次维持量）目前已批准用于所有类型ACS患者的治疗及二级预防，不论这些患者是否接受介入治疗。并且替格瑞洛可以在冠脉造影评估前给药，也可用于氯吡格雷预处理患者。但替格瑞洛并未在稳定型冠心病患者中试验其有效性及安全性，故目前未批准用于该类患者。该药禁用于出血高危患者、出血性卒中或颅内出血史患者、重度肝功能障碍患者以及对该药过敏患者。也禁用于病态窦房结综合征或未安置起搏器的高度房室阻滞患者。
坎格雷洛
虽然普拉格雷及替格瑞洛的临床有效性均优于氯吡格雷，但两者均为口服制剂而限制了其在血流动力学不稳定、服用镇静剂、气管插管、休克、低温治疗状态或伴有恶心呕吐的患者中的使用。
坎格雷洛为静脉注射的ATP类似物，通过与P2Y12受体直接可逆性地结合而发挥作用，无需经代谢转化。其抑制血小板作用较强（＜80％）且静脉注射几分钟后便可达到血药稳态浓度。
两个大型临床试验CHAMPION-PCI、 CHAMPION-PLATFORM1评估了坎格雷洛对于接受PCI患者作用。但两者因自身缺陷及未显示出获益而提前终止了。
CHAMPION PHOENIX试验，评估了在双联抗血小板基础上加用坎格雷洛能否减少接受PCI患者（稳定型心绞痛、NSTE-ACS或STEMI）的PCI相关缺血并发症发生率。结果显示DAPT基础上加用坎格雷洛能显著减少主要有效终点事件（48小时全因死亡、心梗、缺血导致的血运重建以及支架血栓形成）发生率（4.7％ vs. 5.9％）。并且坎格雷洛组患者的次要有效终点（48小时支架血栓形成）风险也显著下降。同时该药并未增加48小时严重出血事件发生率。
坎格雷洛目前尚处全球药监机构的评估中，未进入临床使用。未来对于未口服P2Y12受体抑制剂预处理的PCI患者、ACS患者或DAPT治疗的手术患者以及需要给予P2Y12受体阻滞剂但不能口服给药的患者，坎格雷洛静脉注射可能为其更好的治疗选择。
三、 抗血小板药物的预处理
所谓抗血小板药物的预处理是指在到达PCI导管室之前给予氯吡格雷等抗血小板药物负荷剂量治疗，包括：急救医生在院前处方或在转诊医院处方或转运至PCI中心途中处方。
2012年JAMA杂志发表了有关针对氯吡格雷在ACS患者PCI术前预处理与无预处理相比对PCI患者死亡、大出血等临床事件影响的报道。研究提示，氯吡格雷预处理可以显著降低全因死亡及主要心脏事件风险，同时不增加大出血的风险。目前指南中I类推荐对于NSTE-ACS患者，入院后应尽快给予氯吡格雷或替格瑞洛负荷剂量预处理治疗。
由于PLATO试验中所有患者均接受预处理治疗，所以替格瑞洛预处理治疗的获益在PLATO研究中未能得到证实。ACCOAST试验显示普拉格雷预处理并未使患者获益，且会增加出血风险。新型的P2Y12受体抑制剂能否降低这类患者死亡率仍待明确。因此ATLANTIC试验研究了替格瑞洛负荷量预处理对于该类患者的作用，结果显示院前使用替格瑞洛未能降低主要终点事件发生率，但其主要出血事件发生率未明显增加，提示对于急性STEMI患者，替格瑞洛预处理是安全的，但未改善患者PCI术前的冠脉再灌注。
四、总结
抗血小板治疗对于STEMI患者治疗和二级预防至关重要。目前来说，阿司匹林联用一种新型P2Y12受体抑制剂的双联抗血小板治疗应是治疗的优先选择，因后者比氯吡格雷起效更快作用更强，在总体可接受的安全性范围内，其临床结局也优于氯吡格雷。而针对抗血小板药物上游使用的时间起点和剂量使用的问题仍有待于更多的循证医学证据来给出合理的答案。
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