【热点文章】杨丽霞：急诊PCI术中抗凝与术后抗凝的衔接:如何平衡疗效与安全性

　　对于行急诊直接 PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者，由于其发病特点和严重预后使心血管医生对其非常重视，PCI术中、术后抗凝的衔接决定着PCI的即刻疗效，也与远期预后密切相关，因此其合理、规范应用至关重要。目前常用的抗凝治疗药物主要包括普通肝素、低分子量肝素（LMWH）、比伐卢定（bivalirudin）和磺达肝癸钠（fondaparinux）等。

一、普通肝素（UFH）

　　普通肝素应用临床已近50年，主要通过与抗凝血酶Ⅲ相结合，使AT-Ⅲ的抗凝效应增加1000 倍，从而发挥作用，血浆半衰期较短，30～150min。在STEMI患者直接PCI中，普通肝素均是作为I类推荐，具体的用法和用量需要根据术中是否合用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）以及术前是否已接受抗凝治疗而决定。PCI术前未予抗凝治疗，与GPⅡb /Ⅲa受体抑制剂合用者术中肝素用量为50～70U/kg，使活化凝血时间（ACT）在200～250s；不与GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂合用者术中普通肝素用量为70～100U/kg，使ACT达到250s以上。严重肾功能障碍患者优先选用普通肝素，抗凝活性可用鱼精蛋白逆转。但普通肝素具有高度的个体间变异，无法预测的抗凝血效果，需ACT或 APTT 监测 ，有天然抑制剂血小板因子4，且刺激血小板聚集，可能加速栓子形成，肝素还可导致血小板减少症（HIT），存在疗效反跳，停药后缺血事件增加(血栓形成过程的恢复或加剧），而且术后随机研究表明，延长肝素用药时间并不能减少缺血并发症，尚可增加鞘血管部位的出血，因此PCI术后不常规应用静脉肝素。尤其是已经合用GPIIb/IIIa抑制剂的患者。

二、低分子肝素（LMWH）

　　LMWH 的药理特性为：（1）抗凝效果稳定，无需监测（2）较少引起肝素诱导的血小板减少症（3）对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用优于UFH。目前研究证据最充足的是依诺肝素，获得国内外指南推荐。对STEM患者需急诊PCI的患者而言，IHARTⅡ研究以及EXTRACT-TIMI25研究提示，STEMI患者LMWH与UFH比较，冠脉血管开通和远期心血管事件均优于普通肝素，而严重出血没有明显增加，但是在进行PCI术中的抗凝治疗仍然首选普通肝素。最后一次静脉给药后4小时或皮下给药后6-8小时，可以拔除鞘管，术后继续使用LMWH。ATOLL研究显示，与普通肝素相比，依诺肝素可显著降低30天次要终点相对风险41％，且有降低死亡率的趋势，该作用持续至6个月。推荐依诺肝素目前应用于STEMI患者直接PCI围术期的要点如下：（1）若PCI前未接受抗凝治疗，PCI时依诺肝素0.5～0.75mg/kg静脉注射。（2）对于已经接受依诺肝素抗凝治疗的STEMI患者，建议在PCI术中继续应用依诺肝素。如 PCI术前8h内接受过标准剂量依诺肝素皮下注射，无需追加依诺肝素；如PCI术前8～12h接受过标准剂量或仅1次剂量依诺肝素皮下注射，无论是否应用了GPI，应于PCI 前静脉追0.3mg/kg的依诺肝素；如PCI术前＞12h接受过标准剂量，则PCI中常规抗凝治疗。（3）不推荐普通肝素与LMWH混用及不同LMWH之间交叉使用，出血高危患者必要时可监测Ⅹa因子活性。（4）严重肾功能障碍患者（肌酐清除率 ＜30 ml/min）、高龄患者、低体重患者需适当减量。 

三、比伐芦定

　　比伐芦定是一种新型抗凝药，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，该药通过与血循环或血栓凝血酶催化位点和阴离子结合位点发生特异性结合，直接地抑制凝血酶的活性，从而产生抗凝作用。与肝素不同，比伐芦定不需要血浆蛋白的结合，不需要抗凝血酶Ⅲ的激活，并且没有已知的天然抑制剂如血小板第Ⅳ因子的抵抗。其抗凝作用短暂，呈线性药动学，开始0.75mg/kg静 脉推注，再以1.75mgh－１维持输液后，大约于输液停止后１h返回到基线，抗凝效果可以预测，无需经常调整剂量。而且比伐卢定的抗凝作用为剂量依赖，如标记的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和凝血时间，随着剂量的增加成线性增长。另一个比伐芦定超越普通肝素的主要的安全优势是比伐芦定没有HIT的风险。近年来，对比伐芦定减少出血的安全性结果一致，但是否增加支架内血栓结果却不尽相同。

1、HORIZONS-AMI及EUROMAX研究

　　这些临床试验的研究对象都是针对直接PCI 的STEMI 患者，随机分为比伐卢定组以及肝素 GPI 组进行比较。研究结果都一致证明了两组间的缺血性并发症发生率方面并无不同，主要出血事件发生率在比伐卢定治疗组明显减少。但这些研究均提示比伐卢定支架内血栓发生率较高。 

2、HEAT-PPCI研究

　　同样以直接PCI 的STEMI 患者为研究对象， HEAT-PPCI研究令人惊讶的显示比伐卢定组在疗效性终点事件发生率方面竟然明显高于肝素组。但是安全性终点出血事件的发生两组并无显著性差异。而且，研究还发现，在大家共同关注的支架血栓形成发生率方面，比伐卢定组仍然明显高于肝素组各项相关结果均提示对于进行直接PCI 的STEMI 患者，物美价廉的肝素较比伐卢定更具有明显优势。

3、BRIGHT研究

　　在2014 年TCT 年会上发表的BRIGHT 研究是一项来自中国的多中心随机对照临床试验。与以上研究结果最大不同之处在于BRIGHT研究中比伐卢定组的支架血栓发生率明显降低，最合理的解释在于比伐卢定的延长注射。在BRIGHT 研究中比伐卢定的应用从进入导管室开始用药直到手术结束后3～4 h，这可能进一步说明延长注射比伐卢定能进一步降低支架血栓的发生。

4、相关指南推荐

　　在一系列临床研究结果及经济效益分析的基础上，2010 年欧洲心脏病协会( ESC) 及欧洲心胸外科协会( EACTS) 就已经把单用比伐卢定抗凝作为STEMI患者直接PCI 的Ⅰ类推荐，证据级别为B 级。2011年英国国家卫生研究院和护理卓越指南也推荐比伐卢定联合阿司匹林及氯吡格雷双重抗血小板应用于进行直接PCI 的STEMI 患者。在2012 年ESC 指南关于STEMI 治疗策略中将比伐卢定与补救性GPI联用作为Ⅰ类推荐，证据级别为B 级。推荐级别高于普通肝素与GPI 联用抗凝治疗。在2013 年ACCF /AHA 联合发布的指南中，比伐卢定在STEMI 患者直接PCI 抗凝治疗中仍然是ⅠB 类推荐。然而由于EUＲOMAX 和HEAT-PPCI 试验结果显示，与肝素组相比，比伐卢定组的大出血发生率并无减少，因此2014年最新ESC 指南中比伐卢定在直接PCI 的地位下调至Ⅱa 类推荐，证据级别为A 级。要获得较低的支架内血栓形成率，需要满足以下条件：早期应用双抗治疗，或在PCI术后3-4小时内，继续输入比伐卢定。BRIGHT研究的重要贡献在于给药方式的创新，在接受直接PCI的AMI患者中，与肝素或肝素联合替罗非班相比，PCI术中和术后持续静滴3-4小时比伐芦定克服了既往研究中支架内血栓增加的问题。这一观点的证实，让介入医生在AMI急诊PCI过程中有了更多的选择以降低出血的风险及支架内血栓的形成。

四、磺达肝癸钠

　　磺达肝癸钠为人工合成的Ⅹa因子选择性抑制剂，靶位高度选择性，无药物间相互作用，无HIT发生的报道。老年患者无需调整剂量。OASIS-6 研究共纳入12092例STEMI患者，在症状发生12～24h内随机给予磺达肝癸钠或者常规治疗（安慰剂或普通肝素）。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠使联合终点的相对风险降低，但在接受PCI治疗的STEMI患者亚组中，导管内血栓和急性血栓并发症有所增加。因此，2011年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）PCI指南建议：（1）磺达肝癸钠不应单独应用于行PCI的STEMI患者， 即使使用，需要额外静脉给予具有抗Ⅱa因子活性的药物。（2）对于已应用磺达肝癸钠的患者，若行PCI治疗，应于术前即刻静脉给予普通肝素 85U/kg推注，与预防导管内血栓形成。若联合GPI则给予60U/kg，需监测ACT。

结论：

　　急诊PCI术中、术后的抗凝治疗对于成功的PCI和术后减少血栓并发症至关重要，尤其是以药物涂层支架为代表的现代PCI时代，多重抗血小板及联合抗凝治疗大大提高了PCI的疗效和安全性。PCI术中抗凝药物目前仍以UFH为主，但LWMH、直接凝血酶抑制剂比伐芦定等正在积累证据，并显示出良好的疗效，尤其是安全性更优，采取抗凝治疗时要充分平衡患者的疗效与安全性。