【热点文章】毛静远：中医药在心力衰竭治疗中的应用研究述评

摘要：

　　在我国临床心衰治疗实践中，中医药因其具有显著提高生活质量、改善心功能的独到疗效而被广泛地加载应用，中西医结合已成为心衰治疗中客观存在且为普遍接受的医疗模式。该文就近年来在心衰的中医辨治共识、用药规范、疗效评价及中西药合用安全性等方面的工作进行了简要总结和点评。认为中西医结合医疗，应当成为具有中国特色的心衰解决方案！

　　20年来，现代医学对慢性心力衰竭（心衰）发病机制的认识进一步明晰，基于生物干预的治疗理念得以确立，各种治疗方法和手段不断丰富，使心衰患者病死率和再住院率下降，生存质量明显提高，但如何进一步降低心衰患者病死率及再住院率，提高生存质量仍是当前研究的难点和热点。在现代医学高度发达的背景下的我国心衰临床治疗实践中，中医药因其具有显著提高生活质量、改善心功能的独到疗效而被广泛地加载应用，中西医结合已成为心衰治疗中客观存在且为普遍接受的医疗模式。与此同时，适应临床实践的需求，国内中医、中西医结合学者围绕心衰的中医辨治共识、用药规范、疗效评价及中西药合用安全性等相关研究方面做了大量工作，在此进行简要引述，以供同道参考点评。

1. 中医证候特征研究取得共识

　　明确心衰中医证候特征，是进一步规范中医诊疗，开展循证研究及临床推广应用的前提条件。对心衰中医证候特征的研究以文献回顾分析、专家问卷咨询及临床横断面调查等方法为主，这些研究多从证候要素及其组合入手，通过进一步的统计分析对心衰本虚标实的中医证候特征进行把握，研究结论基本趋于一致。即心衰的本虚以气虚为主，常兼有阴虚、阳虚；标实以血瘀为主，常兼痰、饮等，常因外感、劳累等加重；本虚是心衰的基本特征，决定了心衰的发展趋势，标实是心衰的变动因素，影响着心衰的病情变化，本虚和标实的消长决定了心衰发展演变。心衰中医证候特征的明确，为《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》的制订提供了较好的研究支撑，将心衰中医证型概括为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀三种基本证型，均可兼见痰、饮，对规范化认识心衰中医证候特征、指导临床应用及治疗研究具有重要意义。

　　需要指出的是，当前心衰中医证候研究人群多以射血分数减少的心衰为主，射血分数正常心衰较少，这些研究人群的病因多为冠心病，而专门针对高血压、扩心病、瓣膜病、肺心病等不同病因的心衰中医证候特征研究相对较少。

2. 辨证可选中药制剂形成系列

　　目前中医药治疗心衰多是基于“病证结合”理念，在形式上多为在西药规范治疗的基础上加载中医药，医生选择中药的依据多是基于临床辨证、药品说明书或临床报道。

　　对国内近20年中医药治疗心衰文献进行统计，显示用于治疗心衰的中药静脉制剂主要有参麦注射液、生脉注射液、黄芪注射液、参附注射液和丹红注射液等；各种口服中药制剂中芪苈强心胶囊、通心络胶囊、利心丸、稳心颗粒和麝香保心丸、芪参益气滴丸等；中药汤剂以真武汤应用相关文献最多，其次为生脉散、血府逐瘀汤、保元汤、桃红四物汤等，这些用药选择基本体现了益气、养阴、温阳、活血、利水为主的心衰中医治法，可以形成系列，与心衰的中医证候特征对应。通过专家问卷调查对心衰用药规律进行统计得出的结果，与上述结果类似。此外，新近研发的补益强心片、注射用益气复脉（冻干）及心脉隆射液等具有明确心衰适应症的中药制剂，也被广泛地应用于心衰的加载治疗。

　　有针对中医药治疗心衰相关的临床报告进行的系统评价研究 表明，治疗心衰常用中药如生脉注射液、参麦注射液、参附注射液、心脉隆注射液、丹红注射液、芪苈强心胶囊、真武汤等不仅可改善临床症状、增加活动耐量、提高生活质量，而且具有改善血流动力学、减少恶性心律失常发生等作用，为这些中药的有效应用提供了参考和支持。尽管鉴于目前中医药治疗心衰临床研究质量的原因，这些系统评价也存在一些共性问题，如纳入的文献质量普遍较低，研究设计欠严谨，最缺乏严格质控，疗效评价多采用短期主观性指标和理化指标，缺乏长期终点随访，对安全性评价重视不够，但也不失可以为现阶段的证据。这些研究反映出的共性问题，正是今后临床试验中应该去认真对待的技术问题。

3. 临床研究设计实施日趋规范

　　合理借鉴循证医学有关方法来进行中医药疗效评价研究，应是有益的探索和实践。从2008年开始，中医药治疗心衰临床研究开始在中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org/cn/）和美国临床试验注册平台（http://www.clinicaltrials.gov）进行注册，至今已可检索到16个试验，包括“心力衰竭中医治疗整体效应综合评价方法研究”、“慢性心力衰竭中医治疗方案研究”、“慢性心力衰竭中西医结合临床路径构建与实施的示范性研究”、“基于证候要素的慢性心衰中医诊治方案推广应用研究”、“芪苈强心胶囊治疗慢性心衰有效性与安全性临床试验”、“芪苈强心胶囊治疗慢性心衰的随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究”、 “芪参益气滴丸治疗冠心病心力衰竭的临床评价研究——随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验研究”、“芪参益气滴丸干预冠心病心力衰竭的推广应用研究——多中心前瞻性队列研究”、“评价麝香保心丸治疗慢性缺血性心力衰竭的安全性、有效性的一项随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究” 、“参松养心胶囊治疗轻中度收缩性心功能不全伴室性早搏的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究” 、“鹿红颗粒防治冠心病心功能不全的多中心临床研究”、“治疗慢性心力衰竭中药新药‘养心康片’的临床研究”、“参麦注射液治疗冠心病慢性心力衰竭（气阴两虚证）上市后再评价临床试验”、“参附注射液治疗冠心病慢性心力衰竭急性加重期（阳气亏虚证）有效性及安全性的随机对照、盲法、多中心临床评价研究”、“黄芪注射液治疗气虚型慢性心力衰竭急性失代偿患者的随机、对照临床研究”、“益气活血法治疗舒张性心衰的临床研究”。

　　对这些临床试验，按研究发起者的不同划分，有些是国家相关基金支持的课题，有些是企业进行的上市后再评价或新药研究；按照研究对象划分，既有针对心衰稳定期的研究也有心衰急性加重期的研究；按照研究所采用的制剂类型划分，静脉制剂及中成药较多，少部分为中药免煎颗粒；按研究类型划分，多中心随机对照试验居多，干预性队列研究较少。这些试验设计大多较为严谨，经过伦理审批，样本量在100-1200例之间，干预手段多为在常规西药治疗的基础上加载中药，随机方式均有具体描述，疗效指标有复合终点、NT pro-BNP/BNP、6分钟步行试验、心衰加重次数、再入院次数、住院天数、住院费用、生存质量评分、心脏超声参数、临床症状积分、心功能分级、中医证候以及安全性指标等，随访时间在3个月到1年之间。这些临床试验大部分正在进行，部分已经完成，特别是芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭的多中心临床试验研究结果2013年在JACC杂志发表，具有较高的学术影响力。

　　这些临床试验设计的总体质量较既往有了质的提升，但多数研究还是以替代指标作为主要观察终点，应属于初步探索阶段，有条件时，还有必要进行以临床结局为主要终点的大样本研究。

4. 中西药合用安全性得到重视

　　在我国当前临床实践中，中西药联合应用治疗心衰非常普遍，从药动学的角度，这尚属经验性的合并用药，中西药合用后的相互作用及安全性成为业界共同关心的问题。 

　　有单味中药与西药间相互作用的相关研究，主要集中在和一些临床治疗谱窄的西药如地高辛、华法令合用后产生的影响。有研究表明，人参、丹参、蟾酥、夹竹桃、金丝桃、山楂、白果等对地高辛药动学均有一定影响，除金丝桃能明确降低地高辛的生物效率和生物利用度外，其它药物由于测量方法不同，研究所得的结果并不完全一致；丹参、当归、生姜、大蒜、银杏叶、姜黄、木瓜可增加华法令的出血风险，而人参、贯叶连翘会减少华法令的出血风险，甘草能增加螺内酯作用，麻黄能减弱β受体阻滞剂的作用，山楂可增加钙通道阻滞剂、硝酸酯类的血管舒张作用，也有心衰患者在常规西药治疗基础上加用山楂提取物后对心衰治疗产生不良影响的报道。

　　在临床应用中，治疗心衰常常是加载复方中药制剂而不是单味中药，有必要从中药制剂和西药合用的整体效应来把握、探索这种相互影响。有研究在“中西结合药动学”研究思路的指导下，相继开展了生脉、参麦、参附注射液三种治疗心衰的临床常用中药静脉制剂对地高辛药动学影响的研究，提示上述三种注射液的不同剂量（高、中、低）均无增加心衰患者或动物（犬、大鼠）地高辛血浓度、延长消除半衰期和延缓地高辛肾排泄的不良影响，甚至有减少地高辛蓄积的趋势。还有学者提出可以从天然药物与化学药物相互作用后对药物代谢酶 CYP 及药物转运蛋白 P-gp 的影响这一角度开展药动学及安全性相关研究，其理论基础为临床治疗谱窄的西药如地高辛、华法令等多为细胞色素 P450 (CYP)和(或) P-糖蛋白(P-gp)的底物，而天然药物容易对CYP和P-gp产生影响。已有研究表明一些常用单味天然药物会通过CYP或P-gp途径对化学药物产生影响，但尚未检索到中药复方制剂的相关报道。

　　以上研究为中西药联合应用治疗心衰提供了一定的用药参考信息，但限于技术原因，目前尚难以阐明中药及其复方制剂在体内详尽药代动力学过程，更难把握与其它药物联合应用于人体时的相互作用和影响，因此这部分研究还需引入新的理念和技术，整体设计、科学规划、分步开展相关研究。

5. 展望

　　当前，中医药治疗心衰临床研究的整体水平不断提高，研究结果影响不断扩大，为中医药治疗心衰获得更广泛的认同奠定了一定的基础。尽管因缺乏中医药治疗心衰有效和安全的循证研究证据而尚未被相关指南肯定推荐，但我们应当理解，缺乏符合现代循证研究的证据，不说明找不到证据，更不代表没有疗效和不安全，提供证据可能只是方法和时间的问题，恰恰是需要我们去研究和收集。

　　展望未来，在研究方向上，既要加强射血分数减少心衰人群的中医药治疗研究，也需关注射血分数正常心衰、急性心衰的研究，还应当区别不同病因所致心衰特点加以研究。有必要在总结既往研究的基础上，把握方向，精选代表中药，集中优势资源，缜密顶层设计，选择既能够表达中医药特色又能被国际认可的疗效指标，规范实施，严格质控，稳步前进，有所突破，不断为中医药治疗心衰有效性及安全性提供高质量循证证据。在研究视野方面，不应该只局限于对中医药干预心衰的临床疗效和安全性评价，更应该研究可行的有效防治方案，及时地进行总结推广，进一步研究把中医学整体观、个性化、“治未病”的综合保健优势，规范地整合融入到心衰患者的日常综合管理程序，形成业界认可的规范，让中医药能够为更多的心衰患者提供有效、安全服务。

　　中西医结合，应当成为具有中国特色的心衰解决方案！