近一年来，随着有关比伐芦定的临床试验结果不断公布，临床上究竟是选择肝素、肝素＋GP Ⅱb/Ⅲa还是比伐芦定，各方争议不断。在这样的背景下，如何结合患者的临床情况，制定个性化的PCI围术期抗凝治疗策略显得尤为重要。为此，《门诊》杂志特别邀请广东省人民医院陈纪言教授从基础研究到临床应用的角度详细分析了比伐芦定在中国人群中的应用现状及前景。
INTERVIEW
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《门诊》
由韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究结果于2015年ACC期间在线发表于JAMA杂志，影响因子高达35分。请问您如何看待BRIGHT研究？BRIGHT研究结果对于我国PCI患者围手术期的抗凝治疗有何指导意义？
陈纪言教授
BRIGHT研究的设计非常严谨，是一项多中心、开放标签试验，于2012年8月至2013年6月期间在全国82家中心入选因AMI拟行急诊PCI的患者2194例。入选标准为年龄18～80岁的急性心肌梗死患者，包括发病12 h以内和发病24 h仍伴胸痛、持续ST段抬高或新发左室传导阻滞的STEMI患者，以及因胸痛持续发作、心衰、严重心律失常或血流动力学不稳定等需行急诊PCI治疗的NSTEMI患者，且在术前患者需签署书面知情同意书。患者被随机分到比伐芦定组（n＝735）、肝素组（n＝729）、肝素联用替罗非班组（n＝730）。结果表明，AMI患者急诊PCI围术期应用比伐芦定与肝素＋替罗非班相比，可显著减少30天和1年的NACE发生率；与肝素或肝素＋替罗非班相比，比伐芦定显著减少BARC2～5型出血及血小板减少风险，缺血事件发生率无差异；PCI术后常规延长比伐芦定注射时间（尤其是高剂量维持）可能有助于减少术后急性支架内血栓发生率。
在BRIGHT研究结果公布前，HEAT-PPCI试验结果的公布，使得肝素与比伐芦定孰优孰劣争论再起。临床上对于PCI围术期抗凝治疗究竟是选择肝素、肝素＋GPI还是比伐芦定（Bivalirudin），各方意见大相径庭。而BRIGHT研究结果的公布，为比伐芦定的使用优势增添了有力证据。同时该研究不仅为我国PCI患者的抗凝治疗增添了更多选择，对国际医学界的贡献也非常大。哈佛大学哈佛医学院布莱根女子医院Matthew A. Cavender和David P. Faxon教授在JAMA杂志同期配发述评给予正面评述：“本研究确为延长PCI后比伐芦定注射时间的临床效果提供了有价值的证据：延长应用比伐芦定是安全的，可以作为减少支架内血栓的一种有效策略。使每位患者都能得到最理想的个体化抗栓效果是抗栓治疗所追求的最终目标。我们需要更多的BRIGHT类似的临床研究，才能实现这一目标”。JAMA主编给出了JAMA对BRIGHT研究感兴趣的原因：首先，BRIGHT研究的关注点（在接受直接PCI的AMI患者中应用比伐芦定）是临床中常见且重要的问题，全球的介入医师几乎每天都要面对；第二，研究设计严谨（多中心随机对照临床试验），结果分析坚实可信。第三，研究进行了注册，且研究报告忠实地遵循了研究注册和统计分析计划。问题重要、结果可靠，对于任何医师来说，不论是否来自中国，JAMA对那些提出创新性问题所使用的方法学、统计学，尤其是临床试验设计坚实可靠的研究，都会感兴趣。
《门诊》
随着HEAT-PPCI、EUROMAX、BRIGHT、MATRIX等若干临床研究结果公布，临床上对于PCI围术期抗凝治究竟是选择肝素、肝素＋GPI还是比伐芦定（Bivalirudin）的争议一直不断。在您看来，不同研究结论具有争议的部分是否随着更多证据的出现趋于达成共识？
陈纪言教授
国产比伐芦定（泰加宁?）的疗效是值得肯定的，国际上也认可了国产比伐芦定是合格药物。临床上对于PCI围手术期抗凝药物选择的争论，不是为了争论药物的疗效是否足够好，目的是为了讨论与肝素相比，比伐芦定的疗效如何？在何种情况下，可以最大化的显示出其独特优势。肝素与比伐芦定之争，不会很快停止。这两种药物相当于天平的两端，哪边砝码重，天平就会向哪边倾斜，但天平不可能完全向一侧倾斜。因此，有关PCI围手术期抗凝药物的使用，不会很快达成共识。但EUROMAX、BRIGHT、MATRIX等若干临床研究结果的公布，也为比伐芦定在临床的应用，增添了非常有力的砝码。
《门诊》
欧洲最新版2015 ESC NSTE-ACS管理指南中，比伐芦定的推荐级别升至ⅠA。您认为比伐芦定推荐级别的上升主要基于哪些方面的因素或原因？临床实践中，如何结合具体的临床情况选择适应证患者？
陈纪言教授
欧洲最新版2015 ESC NSTE-ACS管理指南中，比伐芦定的推荐级别升至ⅠA，也是参考了近年发布的一些重要研究的结果，其中BRIGHT研究对于比伐芦定推荐级别的上升做出了非常大的贡献。比伐芦定在临床上的使用，并不适合所有行PCI治疗的患者，以BRIGHT研究为例，入组的主要是AMI患者，从研究结果可知，比伐芦定在ACS患者的使用优势会更加显著。个人比较推荐比伐芦定在急诊患者中使用，对比伐芦定在稳定性冠心病患者的使用效果，还需后续的研究来提供更多、更有力的证据。
《门诊》
近年来很多中国原研药陆续走出国门面向世界，此次的BRIGHT研究具有非常强的中国特色与临床价值，请问您如何看待将重新修订《中国PCI指南》，可能将比伐芦定在ACS患者PCI抗凝中的应用作为ⅠA类推荐？
陈纪言教授
目前，中国原研药比伐芦定的质量是可以肯定的，BRIGHT研究就是最好的证明，BRIGHT研究设计的非常严谨，结果也有很强的说服力。像这样的一个强有力的研究，不管是对于指南的修订还是对于临床的应用，都具有非常有意义的指导价值。因此，个人认为，BRIGHT研究对于各项指南的修订具有非常重要的价值。
《门诊》
最新公布的ACUITY试验一项亚组研究结果显示，对于已为其安排早期侵入性策略的中高风险非ST段抬高（NSTE-ACS）患者，上游使用比伐芦定的效果最好。请问上游使用效果显著的原因何在？这一试验结果是否能够证实比伐芦定单用并不劣于肝素＋GPI联用？选择比伐芦定的理由，是否是安全性超过有效性？
陈纪言教授
ACUITY临床试验旨在对比研究比伐芦定与传统肝素联合GPI治疗，在高危ACS患者中的疗效和安全性。ACUITY研究共入选17个国家450个临床中心的13,819名高危NSTE-ACS患者。患者被随机分为3个抗凝组：普通肝素或低分子肝素与GPI联用组，比伐芦定与GPI联用组以及单用比伐芦定治疗组。主要观察终点为30天内发生的缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血运重建手术）、严重出血事件及总的临床结局（发生缺血性或严重出血事件的总和）。ACUITY研究结果显示，与肝素＋GPI联用组相比，单用比伐芦定治疗组缺血性事件的发生率并未显著增高（7.8％ vs. 7.3％；P＝0.32），大出血危险性下降了47％（3.0％ vs. 5.7％；P＜0.001），总临床结局也有显著改善（10.1％ vs. 11.7％；P＝0.015），所以比伐芦定单用并不劣于肝素＋GPI联用。但需要注意该研究强调只有行PCI手术的患者获益大，并且要在氯吡格雷治疗基础上使用。比伐芦定具有降低出血、简化治疗方案的优点，选择比伐芦定是出于其在有效性相当的基础上安全性更好。
ACS产生的原因是冠脉血栓形成，从原理角度考虑，尽早使用抗栓药物是有获益的，但这种获益还需要临床实践来验证。通常一项研究的开展，是为其主要终点设置的，亚组分析结果通常是产生假设的结果，不可完全作为结论。但亚组分析结果提示有这样的可能，研究者可根据亚组分析结果来设定另外的临床研究来证实。实际上，ACUITY试验亚组分析结果是对原来推断的肯定。ACUITY试验的主要结果观察的是在ACS患者中的应用，结果也非常有优势，显示出ACS使用比伐芦定要比肝素 GP Ⅱb/Ⅲa优越。这个研究获得的结果，可以说从效果看是等效，从安全性看是优效，净效益是比伐芦定这一组更有优势。这些结果提示，比伐芦定是一个更为安全的药物。对于出血高危的患者，在临床使用，我们应该参考这样的研究结果。
《门诊》
MATRIX试验显示，在经桡动脉介入治疗中采用比伐芦定相对于肝素并没有减少MACE或净不良临床事件。而一项最新的观察性研究表明，与肝素相比（无论该药物是单独给药还是与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合给药），比伐芦定均可减少经股动脉PCI出血，但在经桡动脉介入治疗中效果甚微或根本不存在。对此您有何评价？
陈纪言教授
我们知道，在介入治疗的两种途径中，经桡动脉入径的优势是减少出血风险，此种方法本身的出血风险就比较小，而比伐芦定与肝素相比，显著优势亦是减少出血风险。对于出血风险为低危的患者，采用桡动脉入径并不能将比伐芦定的优势反映出来。对于出血风险高危的患者，经股动脉入径时使用比伐芦定，可显示出比伐芦定的优势。药物的优势能否得到体现，关键在于其用在何处。多数时候，呈现出的问题，并不是药物本身原因导致的，而是在于使用对象的问题，使用者不同，呈现的结果也会不同，使用的人不合适，就不能将药物的优势发挥到极致。
《门诊》
从我国实际情况出发，比伐芦定在我国尚未大规模应用，就现有的循证医学证据来看，请问如何评估其在中国人群中的应用前景？
陈纪言教授
药物的使用情况如何，首先需要大型的临床研究证实其有效性及安全性；其次要得到临床医师的认可；最后，还需要各项政策的支持。具备这些条件，才可以正确的评价一种药物的应用情况。以目前的情况看，我们相信比伐芦定未来在中国的应用前景是非常可观的。
医师简介
陈纪言
广东省人民医院
主任医师、教授、博士生导师
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