2016年4月15日~17日，第六届中部心脏病学会议（CCC 2016）于汉口香格里拉大酒店隆重举行。本届会议是由武汉市医学会心血管病专业委员会、湖北省心血管内科医疗质量控制中心、华中科技大学协和医院心内科和《临床心血管病杂志》杂志社共同主办的心血管病盛会，内容丰富，全面涵盖了心血管疾病的诸多领域。
4月17日，在由会议主席、华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授，华中科技大学同济医学院附属同济医院郭小梅教授以及中国人民解放军第一六一医院马志强教授共同主持的血脂与动脉粥样硬化论坛上，上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授带领大家回顾了WOSCOPS研究的历程，并对其20年随访结果进行了深入解读。
陆国平教授：回顾WOSCOPS研究历程，解读20年随访新结论
陆国平教授首先指出，WOSCOPS研究是冠心病防治历史上公认的具有里程碑意义的大规模他汀类药物临床试验之一，2014年美国心脏协会（AHA）年会上报告了他汀类药物经典临床试验WOSCOPS研究的20年随访结果，证实5年普伐他汀治疗可带来20年持续性临床收益，该结果引发了广泛关注。
WOSCOPS试验5年随访：普伐他汀显著减少心肌梗死和心血管死亡
WOSCOPS初始试验结果于1995年发布在《新英格兰医学杂志》上，该研究为双盲、随机、安慰剂对照的一级预防试验，研究者将6595例平均血浆胆固醇水平为272 mg/dl的45~64岁男性随机分配接受每晚40 mg普伐他汀或安慰剂治疗。平均随访4.9年发现，普伐他汀使血浆胆固醇水平降低20％，LDL-C水平降低26％，而安慰剂组无变化（图1）。与安慰剂组相比，普伐他汀组非致死性心肌梗死或冠心病（CHD）死亡的相对风险降低了31％（P＜0.001，图2），绝对风险降低了2.4％。普伐他汀组在确诊的非致死性心肌梗死（31％，P＜0.001）、所有心血管原因死亡（32％，P=0.033）、冠状动脉造影（31％，P=0.007）和血运重建（37％，P=0.009）的风险方面均有相似的降低。此外，研究者还观察到，普伐他汀组有降低明确CHD死亡（28％，P=0.13）和任何原因死亡（22％，P=0.051）的趋势。普伐他汀治疗的有利影响在所有患者亚组均显而易见。
图1. WOSCOPS研究5年随访普伐他汀显著降低TC和LDL-C水平
图2. WOSCOPS研究5年随访普伐他汀显著降低主要终点发生风险除证实普伐他汀治疗的心血管获益，该5年结果还为普伐他汀的安全性提供了证据。普伐他汀组不增加非血管原因死亡风险。两组在因癌症、自杀或创伤死亡的数量上亦无显著差异。
挪威Aker医院Terje R. Pedersen教授在同期杂志中的评论指出，WOSCOPS试验为无冠心病征象的男性能从胆固醇降低中大大获益提供了有力证据；来自WOSCOPS试验的证据明确，治疗高胆固醇血症能够带来像治疗轻度和中度高血压一样多的临床益处。
WOSCOPS试验15年随访：普伐他汀心血管获益持续存在
在WOSCOPS原始试验结束后第1年，原普伐他汀组和安慰剂接受他汀类药物治疗的患者比例分别为28.6％和24.3％，第3年为33.6％和29.4％，第5年为38.7％和35.2％，原普伐他汀组患者服用他汀的比例均显著高于原对照组。2007年，WOSCOPS研究组在《新英格兰医学杂志》上报告，与安慰剂相比，普伐他汀治疗5年显著降低15年随访时的主要终点发生风险（27％，P＜0.001，图3），心血管原因死亡和任何原因死亡风险亦显著降低；且证实普伐他汀治疗5年不增加非心血管原因死亡和癌症死亡风险。
图3. WOSCOPS 15年随访普伐他汀心血管获益持续存在
美国心肺血液研究院（NHLBI）Michael J. Domanski博士针对WOSCOPS试验15年随访结果评价，对降低LDL-C水平在冠心病防治中发挥的作用，不应再有任何怀疑；即使安慰剂组在试验结束后接受了相似的数年他汀治疗，原普伐他汀组患者仍有更好的结果，提示治疗持续时间对结果的重要性，早期开始治疗可能持久减缓动脉粥样硬化进程。
WOSCOPS试验20年：普伐他汀心血管获益持续终身
AHA 2014年会上公布的WOSCOPS试验随访20年结果显示，与安慰剂组相比，普伐他汀治疗5年显著降低20年随访时因冠状动脉旁路移植（CABG）或冠状动脉介入治疗（PCI）住院（19％，P=0.0032）、因心力衰竭住院（31％，P=0.0068）（图4）、冠心病死亡（27％，P<0.001）和全因死亡（13％，P<0.001）的发生风险，且减少再次MI患者的心力衰竭发生风险，使患者无事件生存年限得以延长5年。该长期随访也再次证实了普伐他汀治疗良好的长期安全性，与安慰剂相比，普伐他汀治疗不增加所有癌症、各项癌症以及所有非心血管死亡的风险。
图4. WOSCOPS 20年随访证实普伐他汀的终身获益
根据开始普伐他汀治疗的年龄建立的获益模型分析显示，在≥50岁时开始普伐他汀治疗可以显著降低患者CHD死亡或住院风险。根据LDL-C降低幅度建立的获益模型分析提示，无论在LDL-C较高水平（190 mg/dl）或较低水平（70 mg/dl）开始普伐他汀治疗，使LDL-C水平降低20％均可使长期心血管事件相对风险显著降低（分别为21％和7.5％），并减少住院天数。此外，经济效益评估显示，对长期（终身）而言，普伐他汀降胆固醇治疗减少事件和住院天数，是一项节约成本的一级预防措施。
WOSCOPS 20年随访述评指出，WOSCOPS研究二十年延长随访结果显示，使用他汀治疗降低LDL-C，对血脂升高的高危人群进行一级预防，可以显著降低心血管疾病的死亡率，提高生存率，获得长期的临床获益；使用他汀治疗，减少了累计心血管事件，不管在经济上还是临床心血管预后相关风险上，均大大降低了疾病负担；长期研究结果显示，他汀可以减低心力衰竭风险，进一步促使临床医生在治疗早期即启动他汀治疗；WOSCOPS研究的长期结果，特别是在全因死亡和安全性上的详细数据，有助于消除临床医师顾虑，从而促进他汀类药物在人群中更加广泛的使用。
普伐他汀长期获益解读：早用早获益
WOSCOPS研究后15随访期间，治疗组61.3％和安慰剂组64.8％的受试者未用他汀类药物，课题负责人（PI）指出，WOSCOPS研究长期随访能够获益是因为普伐他汀长期使用5年，即使不再使用，曾有的获益可能会延续。陆国平教授对这种解释持疑，他认为，15年随访期间普伐他汀组38.7％和安慰剂组35.2％的受试者在使用他汀类药物，这意味着前者接受普伐他汀治疗20年，后者为15年，二者之间的差异应该解释为早用早获益。这一观点在二级预防的LIPID研究中也已经得到证实。陆国平教授最后总结，普伐他汀用于心血管疾病一级预防，长期应用，可终身获益且安全性良好；同时应谨记的一点是，无论在一级预防还是二级预防中，普伐他汀均早用早获益。
WOSCOPS研究20年随访结果进一步夯实了他汀类药物在血脂异常胆固醇管理中的地位和作用。临床试验的进展也在不断推动指南的更新，参考最新循证证据的《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》即将面世。《门诊》杂志特别在会后对中南大学湘雅二医院的赵水平教授进行了专访，探讨新指南在胆固醇管理方面的观点，及其对普伐他汀在中国应用前景的展望。
赵水平教授：降低胆固醇是防控心血管疾病的第一要务
《门诊》
《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》已经定稿，作为该指南修订的主要参与者，您能否介绍一下指南在胆固醇管理方面有何趋势？
赵水平教授
趋势非常明确，我们的指南始终贯穿着降低胆固醇防治动脉粥样硬化疾病的宗旨，一切以降低胆固醇为核心，以减少动脉粥样硬化心血管风险为最终目的。血脂异常是代谢性疾病，在医学院的教科书中血脂异常也是放在内分泌系统和营养代谢性疾病章节，而非循环系统疾病章节下面，那么为什么是心血管医生来牵头讨论、制定和修订血脂异常防治指南呢？就是因为血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关。而且在我们新修订的指南中，对最新的国际观点给予了明确表述，即胆固醇升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的致病性危险因素，相当于传统概念所说的病因，将血脂异常上升到很高的层次，而非一般的危险因素。也就是说，如果我们中国要积极控制包括冠心病在内的心脑血管疾病，那么第一要务就是要去降低胆固醇，控制好胆固醇，这也是贯穿新指南的一个主线。
《门诊》
《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》指出，中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数血脂异常患者的一级预防和二级预防，这一观点是否会在新指南中延续？
赵水平教授
在这一点上，新指南与《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》非常一致，也会提到中国整体人群在动脉粥样硬化心血管疾病风险水平和平均胆固醇水平方面不同于欧美国家人群的差异。在指南修订的数次讨论中，与会专家都赞同中国人群适用中等强度的他汀类药物。
《门诊》
今天在血脂与动脉粥样硬化论坛中，陆国平教授介绍了WOSCOPS研究的20年随访结果，您能否借此谈谈您对普伐他汀在中国患者中应用的看法？
赵水平教授
截至目前为止，我们临床上应用的有七大他汀类药物，只要能将胆固醇降下来的他汀就是有用的他汀，普伐他汀是比较早期就开始在临床应用的他汀类药物。从大规模临床试验来看，无论是一级预防、二级预防还是老年患者群体，普伐他汀拥有最充分的循证医学证据。在早期心血管疾病防治历史上具有里程碑意义的5项研究即4S、WOSCOPS、CARE、AFCAPS/TexCAPS和LIPID试验中，WOSCOPS、CARE和LIPID试验均采用了普伐他汀作为研究药物。这些研究为降低胆固醇是防治冠心病的最基本治疗措施奠定了基础，普伐他汀试验对此做出了不可磨灭的贡献。回归到胆固醇理论，临床医生可以根据自己对他汀类药物的了解以及患者的基线胆固醇水平来进行药物选择。普伐他汀良好的安全性已经在长期临床应用和众多循证医学研究中得到证实，这也是普伐他汀一个优势所在。
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