复旦大学华山医院 林善锬
1983 年秋，笔者参加美国临床研究（American Federation for Clinical Research）年会有幸听到是否存在局部RAS的辩论。主辩方是一个年轻的Yale刚毕业的心血管的助教。反方是鼎鼎有名的纽约Corneal 大学的John Lahra 教授，主张以肾素区分高血压为肾素依赖性和容量依赖性高血压。辩论前同意有局部RAS的为36% ，辩论后同意者增加到52%。当时Lahra教授慷慨辩论的结语还大概记得是：….这一提法是表浅的(superficial)，人为的(artifact)，哗众取宠的（steal the show）。
三十多年过去了，现在没有人再怀疑组织RAS的存在。这不仅是应用现代生物学方法已完全检测出在一些非特殊存在组织中有RAS的成分（例如肾素在心脏，血管紧张素原在肾小管，ACE在血管壁等），还证明它们是可被激动的，同时可以产生一定后果。干预一个成分可以引起另一个对应成分的改变。
近来更证明AngII与受体结合后转入细胞内可以再解离，之后不仅又可以和细胞浆一些膜结构上的受体重新结合，还可以进入到细胞核内启动一些特异基因产生更为复杂的生物反应后果。
组织RAS的定义
组织RAS的定义可以概括为：
1、AngII生成在特殊组织甚或在特殊细胞内而非游移于血液中；
2、生成AngII的成分可以在特殊器官生成（如血管紧张素原可以不来自肝脏）,也可以从血液中摄取到细胞内与其他就地生成的成分生成AngII；
3、生成的AngII一般不回到血液，而是就地起作用（autocrine，自分泌），也可以对临近细胞起作用 (paracrine，旁分泌)；
4、就地生成的AngII 浓度远较血中浓度高，可高过数十倍甚至数百倍；
5、组织RAS的作用持久，可以持续数小时甚至数天；
6、组织RAS的启动和传统RAS的启动模式有很多不同。例如，传统肾素在压力降低时释放，而分布在集合肾小管处的肾素则在压力过高时释放；血管壁的局部RAS的AngII可以通过血流变化，压力变化启动； 肾小球足突细胞上的肾素可以直接由葡萄糖浓度过高引起；
7、在细胞内生成AngII以后引导出的多种信号分子可以与由其它活性物质作用其受体后引起的信号分子交互作用，使其影响远超出AngII本身影响。
组织RAS的发现和研究给我们临床医生带来的启示有：
1、在认识传统RAS对高血压的影响以外，了解了由高血压所诱导的心血管合并症很大部分是组织RAS长期兴奋的结果。对RAS的阻断必须是长期的，不是单一以血压控制与否作为唯一标准；
2、组织RAS的浓度远比传统血液中AngII浓度为高，在使用RAS抑制剂时必须考虑与治疗高血压所用的剂量、方法也要有差异；
3、组织RAS在各脏器不同，在涉及各特殊脏器病变时理论上应该选择对该特种脏器细胞有特殊亲和力的RAS抑制剂；
4、由于不同组织RAS启动方式不同，我们在应用RAS抑制剂时也应该有选择的对造成这种启动的原因加以控制，例如控制异常高血糖等。
我们尝试推出针对短文的小测试，请您积极参与。正确答案将于下期揭晓。
您希望了解RAS哪些方面的知识？或者有什么疑问？也请在留言中反馈给我们，我们会邀请林教授进行针对性回复解答。
《肾素—血管紧张素—醛固酮系统与心血管病》
1、糖尿病血糖水平高，组织水分到循环多，抑制了循环RAS所以RAS不兴奋。
答案：A-错误
解析：糖尿病循环RAS指标不高，确实是容量过多。但是容量过多是因为肾素由于TGF不能持久刺激，无法抑制肾素。所以指标不高实际上只是表象。
2、糖尿病因为持续高滤过所以持续刺激致密斑引起肾素分泌多。
答案：A-错误
解析：虽然高滤过，但是滤过液在未达到致密斑前已过度吸收（由AngII 过多 近端曲管因为糖尿病过于肥大），到达致密斑滤液相当少，无法抑制肾素。
3、肾小管-肾小球反馈异常是糖尿病高灌注的唯一原因。
答案：A-错误
解析：不是唯一。糖尿病入球小动脉病变也是造成高滤过时无法完全启动肌源性调节。
4、糖尿病过多葡萄糖重吸收是形成高血压的原因。
答案：B-部分正确。
解析：应该是葡萄糖和Na一起吸收，在肾小管中葡萄糖不能单独吸收。
5、糖尿病虽然高滤过但是肾小管-肾小球反馈依然不足，后者是造成肾素兴奋的原因。
答案：C-最接近正确
6、SGLT2抑制剂通过抑制葡萄糖重吸收可以纠正糖尿病高滤过
答案：B-部分正确。
解析：正确的说应该是葡萄糖和鈉在过度兴奋的RAS一起作用后导致超大吸收。
7、SGLT2 抑制剂应用需要防止低血糖发生
答案：A-错误
解析：不会。葡萄糖重吸收有一定阈值，不可能发生低血糖。
8、ACEI/ARB SGLT2 抑制剂是治疗糖尿病高血压甚理想方法。
答案：C-最接近正确
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