[陈钰教授撰] 骨髓增生异常综合征（MDS）全血减少概念演变

MDS是一组起源于造血干细胞阶段的获得性骨髓细胞发育异常的髓系肿瘤性疾病，具有很大的异质性，30%转化急性髓系白细胞（AML），自然病程从相对惰性跨越数年到短时间内迅速进展为典型的急性白血病，疾病最终结局是骨髓衰竭或演变为AML。

MDS 主要见于老年人群，75%以上＞60岁，总体发病率5/10万，70岁以上为22~45/10万，40岁以下为0.2/10万。

1982年FAB依据形态学首次提出MDS诊断分类标准，此后WHO诊断分类不断更新，直到2008年版WHO将RAEB-T去除归类到AML，CMML归类到MDS/MPN，区分出难治性单系血细胞减少（RA、RN、RT）和多系血细胞发育异常（RCMD），单列出单独5q-综合征。最近WHO建议［1］将以往AML-M6诊断原始细胞占非红系大于20%，调整为原始细胞大于有核细胞20%，提高了AML-M6的诊断标准，将一部分过度诊断为AML-M6的患者划入MDS，纯红白血病仍保留于AML。

2006年维也纳MDS最低诊断标准［2］：1）必要标准：①持续（≥6个月）一系或多系血细胞减少，Hb＜110g/L，ANC＜1.5×10⁹/L和（或）PLT＜100×10⁹/L；②排除其他可以导致血细胞减少或发育异常的造血及非造血系统疾患。2）确定标准：①发育异常：骨髓涂片红细胞系、中性粒细胞系、巨核细胞系中任一系发育异常至少达10%；环状铁粒幼红细胞＞15%；②原始细胞：骨髓涂片中达5-19%；③典型染色体异常。3）辅助标准：用于符合必要标准，但未达到确定标准，而临床呈典型MDS表现者，①流式细胞术：显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓细胞系存在单克隆细胞群；②单克隆细胞群存在明确的分子学标志：基因芯片谱型或点突变；③骨髓或/和循环中祖细胞：CFU集落（±集簇）形成显著和持久减少。

临床实践中，部分病人虽然出现血细胞减少或发育异常，但仍不符合MDS最低诊断标准，遂出现了“意义未定的特发性血细胞减少，idiopathic cytopenia of undetermined significance（ICUS）”和“意义未明的特发性血细胞发育异常，idiopathic dysplasia of undetermined ? uncertain significance (IDUS)”的概念。2006年维也纳MDS工作会议正式提出ICUS［2］。

ICUS定义为：①髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续≥6个月，Hb＜110g/L，ANC＜1.5×10⁹/L和（或）PLT＜100×10⁹/L；②经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；③排除一切能引起血细胞减少的原因。

随着二代测序技术的问世，全基因测序得以开展。大规模测序研究揭示，MDS相关的基因体细胞突变不但存在于MDS或相关髓系肿瘤，也见于无任何疾病和血细胞减少的正常人群， 造血干、祖细胞，一生中累积的体细胞突变，其中大部分是无功能、无潜在克隆扩增的非致病性事件，每10年每个造血干细胞获得体细胞外显子突变，平均为1.3±0.2次。2012年2项大系列研究显示>70岁健康人群突变率为2%。最近3项［3］在非血液肿瘤老年人群中开展的相关基因突变检测，血液病特异性克隆性突变总发生率>2%，2项>70岁分别为5%-6%和9.6%-18.4%，<40岁罕见，另一项>65岁为10%。近10年，MDS相关重现性基因突变在几乎所有病例中至少能检测到≥1次，且MDS不存在单一突变基因致病（SF3B1除外），常表现为多基因突变。

 2015年提出了“未定潜能克隆造血clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)”概念［3］。CHIP定义：1）缺乏明确的血液肿瘤细胞形态学的证据；2）不符合PNH、MGUS或MBL诊断标准；3）存在血液肿瘤相关的体细胞突变，变异等位基因频率至少2%（如，DNMT3A，TET2，JAK2，ASXL1，TP53，CBL，GNB1，BCOR，U2AF1，CREBBP，CUX1，SRSF2，MLL2，SETD2，SETDB1，GNAS，PPM1D，BCORL1）；4）进展为明显的肿瘤几率大约是每年0.5-1%，类似于MGUS。

许多突变是随着年龄增大发生的随机、过路人事件，MDS的诊断需要动态观察、定期复查，使用多参数做出诊断。90%的MDS至少携带1种或更多基因突变，如未检出突变应该更倾向去尽力寻找血细胞减少的非MDS病因。重现性染色体异常对MDS的诊断很重要，但一些最常见的核型异常，如 8，del（20q）和-Y，并非特异地与MDS相关，也可出现于再生障碍性贫血病人。

 

参考文献：

1） Arber DA, Hasserjian RP. Reclassifying myelodysplastic syndromes: what’s where in the new WHO and why. ASH 2015,Education,294-298

2） Valent P, Horny H-P, Bennett JM, et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the myelodysplastic syndromes: onsensus statements and report from a working conference. Leuk Res 2007;31:727–736

3） Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S.et al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes.  Blood. 2015 Jul 2;126(1):9-16