上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 施仲伟
欧洲心脏病学学会等10个学术组织携手制订的2016年版欧洲心血管病预防临床实用指南（以下简称欧洲新指南）于今年5月23日在线发表[1] 。与既往版本相比，欧洲新指南全面复习了现有证据，更新了多项推荐内容包括调脂治疗的策略。
欧洲新指南将调脂领域中的最新认识归纳为六点：①血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平增高与动脉粥样硬化有因果关系；②降低LDL-C能减少心血管病事件；③高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低伴随着心血管病风险增高，但增高HDL-C的现有方法不能降低心血管病风险；④所有患者均推荐生活方式和饮食改变；⑤评估总体心血管病风险来指导调脂干预强度；⑥非空腹血样能适当测定总胆固醇和HDL-C，由此可计算非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的水平。基于以上认识，欧洲新指南再次推荐他汀类药物（以下简称他汀）作为高胆固醇血症患者和混合型高脂血症患者的首选药物。因为他汀能通过降低LDL-C显著降低心血管病病残率和病死率；使用足量他汀使LDL-C降低幅度≥50%时能阻止冠状动脉粥样硬化进展甚至促成斑块消退；他汀还能降低甘油三酯和胰腺炎的风险（图1），预防胰腺炎的效果优于贝特类药物[2] 。
*注：16项随机对照试验的汇总分析，共纳入113 800例患者，平均随访4.1年。与对照组相比，他汀治疗组的胰腺炎发生率降低23%（P=0.03）。
2015年依折麦布改善结果国际试验（IMPROVE-IT）的结果发表后，肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布在调脂治疗中的地位受到人们关注。欧洲新指南对此有两条建议：①依折麦布通常不用于单药治疗，除非患者不能耐受他汀；②在选择性的患者中，他汀用至最大能耐受剂量而LDL-C仍未达标时可联合使用他汀和依折麦布。作为IMPROVE-IT试验发表后直接讨论调脂策略的第一部国际权威性文件，欧洲新指南的观点具有指导性意义。
依折麦布不适用于单药治疗的理由非常清楚。首先，依折麦布降脂效果不强，常规剂量（10 mg/d）平均只能降低LDL-C约18%。其次，没有任何临床试验显示依折麦布单药治疗能减少心血管病事件。因此，只有在患者经反复尝试而确实不能耐受任何剂量的任何一种他汀时，才可考虑试用依折麦布单药治疗。
依折麦布与他汀合用能进一步降低LDL-C达25%，但在IMPROVE-IT试验结果发表之前，多项研究提示这种降脂效果不能转化为临床获益。例如在依折麦布高胆固醇血症患者抗动脉粥样硬化试验（ENHANCE）中，依折麦布减慢颈动脉内中膜厚度增加的疗效不及安慰剂。一项汇总分析显示[3] ，依折麦布与他汀合用有增加癌症、卒中、心肌梗死和严重不良事件的倾向（图2），与辛伐他汀合用时这种倾向尤其明显。与单用辛伐他汀相比，合用依折麦布与辛伐他汀的患者卒中、心肌梗死、严重不良事件、癌症、心血管病死亡率和全因死亡率均增高，相对风险分别为2.38（95%CI为0.46~12.35）、1.91（0.42~8.70）、1.45（0.95~2.23）、11.11（0.62~198.29）、3.04（0.48~19.21）和2.52（0.65~9.74）。
图2. 依折麦布-他汀组与单用他汀组的心肌梗死发生率比较[3]
*注：图中自上而下分别显示依折麦布-其他他汀组合与单用其他他汀比较、依折麦布-辛伐他汀组合与单用辛伐他汀比较、依折麦布-他汀组合与单用他汀比较。M-H和D L为不同统计模型。
IMPROVE-IT试验纳入18 144例急性冠状动脉综合征（ACS）后的患者，随机分入依折麦布-辛伐他汀组（10/40 mg/d）或对照组（辛伐他汀40 mg/d），平均随访6年（平均随访6年后的脱落率高达42%）[4] 。结果显示，两组患者治疗7年后的主要终点事件（心血管病死亡、非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、冠状动脉血运重建治疗或非致死性卒中）发生率分别为32.7%和34.7%，治疗组相对危险降低6%（P=0.016），绝对危险降低2%；两组的肝酶升高、肌痛肌病或癌症发生率均无显著差别。
在IMPROVE-IT试验初步结果公布后的第一时刻，笔者就撰文指出其有三方面积极意义[5] ：①第一次显示在他汀治疗基础上，加用非他汀类药物进一步降低L DL-C水平有可能增加临床获益；②支持“LDL-C水平低一些更好”的观点；③挽救了依折麦布的声誉。但是，该试验的设计和实施过程存在诸多缺陷，故实际临床意义不大。近年来，国外许多评论文章秉持与笔者相同的观点。
本文囿于篇幅，只简单讨论为什么IMPROVE-IT试验的实际临床意义不大。首先，依折麦布组的主要终点事件降低，主要体现在降低非致死性心肌梗死、非致死卒中和冠状动脉血运重建治疗。在高危的ACS患者中，一项“有效的”治疗措施实施7年而丝毫不能降低全因死亡率、心血管病死亡或冠心病死亡率，难免令人感到失望。其次，该试验没有公布血运重建相关性心肌梗死的数据。如果这类梗死在非致死性心肌梗死事件中占较大比重，则依折麦布获益的含金量更低。第三，IMPROVE-IT试验的对象是ACS患者，其效益不能外推至低危患者或中危患者。亚组分析又显示糖尿病患者获益而非糖尿病患者不能获益，因此，IMPROVE-IT试验的获益人群似乎局限在伴有糖尿病的ACS患者。第四，该试验的目的是评价在中等强度他汀治疗基础上加用依折麦布的效益，这种理念已经落后。当前指南推荐，中等强度他汀治疗后LDL-C未能达标的高危患者应首先考虑高强度他汀治疗，除非患者不能耐受。
总而言之，IMPROVE-IT试验改善了依折麦布的临床地位，但其理论意义较大而临床价值较小。最近，厂家向美国食品药品监督管理局提出的依折麦布冠心病二级预防适应证的申请已经被拒绝，而拒绝的主要理由就是IMPROVE-IT试验结果未能表现出足够的获益。他汀仍然是目前唯一的一线调脂药物，依折麦布偶然可作为二线药物，在选择性的患者中单用或与他汀合用。
参考文献
1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J, 2016 May 23. [Epub ahead of print]
2. Preiss D, Tikkanen MJ, Welsh P, et al. Lipid-modifying therapies and risk of pancreatitis: a meta-analysis. JAMA, 2012, 308(8):804-811.
3. Battaggia A, Donzelli A, Font M, et al. Clinical efficacy and safety of ezetimibe on major cardiovascular endpoints: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS ONE, 2015, 10(4):e0124587.
4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med, 2015, 372(25):2387-2397.
5. 施仲伟. 美国心脏协会2014年会最新临床试验介绍与点评. 诊断学理论与实践, 2015, 14(1):17-21.
（来源：国际循环）
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