近期，《美国心脏病学会杂志》（JACC）发表的INOVATE-HF研究结果显示，迷走神经刺激（VNS）疗法未能减少慢性心衰患者的死亡或心衰事件。主要复合终点VNC组（132/436例，30.3%）与对照组（70/271例，25.8%）相比无明显差异（HR 1.14，P=0.37），两组年死亡率分别为9.3%、7.1%，亦未见显著差异（P=0.19）（图1）。
图1. INOVATE-HF研究结果，VNS植入组较对照组无事件生存时间延长，但无显著差异
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这一阴性结果有点出乎意料，也引起了许多争议和讨论。问题集中于该研究结果可靠吗？VNS治疗心衰是否已走到尽头，未来还需要开展进一步的研究吗？下面将围绕这些问题做出分析和解读。
尽管近十多年来心衰的药物和非药物治疗已取得巨大进步，但其病死率和发病率仍居高不下。慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）患者即使按指南采用规范的治疗（药物和器械），5年病死率仍高达50%~80%，大体上与常见的恶性肿瘤相仿。进一步研究新的药物和器械，以改善心衰预后具有紧迫性。
自主神经系统功能失衡和交感神经系统过度兴奋导致的迷走神经功能受抑剂，在心衰的发展和病理生理机制中发挥了重要作用。已有许多方法来矫正此种失衡状态，包括VNS、颈部脊索刺激、压力感受器激活，以及肾动脉去神经术等。
依据大量研究得到的信息，在这些器械技术中，VNS方法较可能有临床应用价值，且可以与心衰患者采用的心脏起搏技术包括CRT相兼容。在临床前的动物实验中，VNS显示出有改善左心室功能和降低死亡率的有益功效。研究还证实，其可以发挥多种多样的作用，诸如降低心率、减轻炎症反应、抑剂交感神经系统的兴奋性，以及调节心肌细胞的NO水平等。这些可喜的结果促使人们期待，VNS对迷走神经的持续刺激有可能对心衰患者发挥有益的临床作用，自然就催生了一系列的临床研究。
既往VNS治疗心衰的一些研究得出的结果并不一致。DeFerrari等所做的一项多中心、非随机研究入选32例心衰患者，植入VNS后，患者的生活质量和左室功能明显改善，有益作用不仅在6个月随访期间存在，而且在扩展观察期间维持。研究也表明，该装置是安全的，患者可以良好耐受。这项VNS首次人体研究的结果鼓励着进一步探索。
ANTHEM-HF试验是一项前瞻性、开放性研究，入选60例患者，随机分组，分别在左侧或右侧颈部植入VNS装置，随访6个月。结果证实，这两种植入和刺激法同样有效，与基线状态相比，显著提升LVEF，改善超声心动图上左室收缩末直径，提示逆转心肌重构，心脏明显缩小。研究显示，VNS装置植入和刺激是安全的，患者可以很好耐受，适合长期应用。
另外，NECTAR-HF试验入选96例患者，采用随机、双盲设计，平均观察3个月，主要终点左心室功能并无改善。
上述3项试验均存在明显局限性，一是样本量小，二是未设对照组，三是观察时间短，无法了解长期应用是否可以获益。此外，不同VNS装置产生的刺激电流不同。NECTAR-HF试验给予的电流强度最低，可能不足以刺激和兴奋对传入心脏反应有重要作用的B纤维，这或许可以解释该试验的阴性结果。
这些研究作为初始探索，仍极其有益，让人接受了两个重要事实：VNS植入装置在技术上可行，该方法治疗心衰可能有前途，但不确定性无疑也是存在的。INOVATE-HF研究有助于解答VNS作为治疗HFrEF辅助方法的不确定性。
3.1研究设计基本合理
我们必须检查设计是否合理？试验运作是否良好？患者是否接受良好的基础治疗？INOVATE-HF研究是一项多中心、随机对照、开放性试验，有85个中心参加，对象为慢性稳定的HFrEF患者，NYHA心功能Ⅲ级、射血分数≤40%，已接受规范和优化的基础药物治疗，包括ACEI或ARB、β受体阻滞剂，有适应证的患者还应用了CRT或其他装置治疗。受试者分别接受VNS装置植入或继续药物治疗，植入VNS组和药物治疗对照组入选患者比例为3:2。平均随访16个月。主要终点为全因死亡或发生心衰。
预计入选650例，实际入选707例。入选患者符合入选标准和特征，且均得到良好的基础治疗，植入VNS的患者数量为既往研究的4倍，随访时间长达2年，因此，这是第一项有较长随访时间、以心衰事件作为观察终点的临床研究，也是第一项有较大样本量来评估如下假设的临床研究，即VNS调节自主神经系统和刺激，增强迷走神经兴奋性，能够影响心衰临床“硬”终点，包括因心衰住院和病死率。研究釆用非劣效设计，在分析中采用意向处理的方法。所有这些均符合临床试验要求。
3.2 VNS装置性能较好
VNS作为器械研究需达到两个基本条件，一是安全，二是发放的刺激可以达到合适和足够的强度，即刺激是有效的。该研究采用的装置在以往研究基础上做了改进（图2），有多极槽同轴硅体电极，4种直径的内气囊以适应迷走神经的变化，主要采用单向传出神经刺激，刺激对心脏反应有重要作用的B纤维，并可保证最小电流泄漏。
该研究采用的电极设计可减少副作用，从而可发送较强电流刺激。研究结果也表明，该装置满足上述条件。VNS植入组治疗（刺激）的确得到使用，患者依从性较好。此外，装置并未导致未预料的、未列入终点之中的有害事件，而使获益被抵消。
图2. INOVATE-HF试验中采用的VNS装置
4.1 未采用盲法设计
药物研究中，前瞻性、随机对照和盲法设计是普遍接受的“金标准”，不过，这对于器械研究并不总是可行，例如CRT试验中治疗组因膈神经刺激而引起症状，患者可以感知；VNS研究中植入治疗组患者对刺激及其强度的递增常可以清楚感觉到，从而破坏了盲法。
另外，长期植入无作用的装置，在伦理和法规上会受到批评，这部分是因为，植入装置所致的急性和长期风险较之对照组要大得多，而且对照组即使装置不起作用，长期植入仍会受到质疑。鉴于器械方法的临床研究采用盲法设计极其困难，故该研究的设计是可以理解和接受的。
4.2 样本量不足
任何试验成功的关键是获得足够数量的终点事件，以反映所检验的技术对疾病主要临床结局是否具有重大影响。获得足够的终点事件取决于入选患者的数量和事件的发生率。该研究的样本量在同类研究中最大，但仍不足以有80%以上把握度检出两组主要临床终点的差异。
4.3 主要疗效终点与通常研究稍有改变
通常，心衰试验中常用的复合终点为心血管死亡或因心衰住院，但INOVATE-HF试验采用的复合终点是全因死亡和心衰恶化的事件，换言之，主要复合终点的两个组分均有所不同。
采用全因死亡指标，优点是客观性更好，缺点是包括了非心血管死亡等事件，这些事件不受VNS的影响。心衰患者中非心血管死亡率目前呈增加趋势，在该研究中约为30%。主要终点中包括这些事件就减弱了治疗作用的影响。
近期PARADIGM-HF试验中亦可见类似情况，心血管病死率降低20%，而全因死亡率仅降低16%。此种减弱作用对于样本量巨大（＞8000例）的PARADIGM-HF试验结果不会产生影响，仍有足够的把握度检出两组死亡率的差异，但对于本项研究则不一样，仅入选700多例，把握度不足可能成为一个重要影响因素。
INOVATE-HF试验采用心衰恶化的非住院事件，并非不可，但我们不了解这些事件是否与心衰住院一样受到有效治疗的影响。因此，这两种改变无疑会升高事件的发生率，稀释治疗方法产生影响的程度。尽管心衰恶化的非住院事件不会对整体事件发生率产生太大增加，但肯定增加了研究的不确定性。
4.4提前终止令人遗憾
因分析资料提示治疗具有害倾向，INOVATE-HF试验未达预计事件（376次）就提前终止。这样做是为了减少患者暴露于治疗中，并减少耗费。本研究相对较小的样本量（n=707），及较低的主要终点事件目标数（n=376）提示，如果样本量增大，则可能对治疗结果产生影响。
当然，这种影响可能不会大，也未必会改变研究结果，从图1看两条曲线始终交织，即使增加样本量至足够数量，似也不可能改变最终结果。但对于一种新型、曾被广泛看好的器械治疗研究，应尽量坚持到能够得出明确结论的那一时刻。否则意味着丧失了可能的、哪怕极小可能的获益机会，意味着VNS可能丧失了未来应用的机会。
如前所述，VNS并不能减少心衰患者全因死亡或心衰事件，超声心动图心脏重构指标组间亦无显著差异。不过，VNS在改善NYHA心功能分级、运动能力（6分钟步行距离）、生活质量（KCCQ）方面有积极趋势。VNS安全性良好，长期使用耐受性良好。
如何评价上述结果？在客观的临床结局呈阴性结果的情况下，对于较为主观的一些观察性和替代性指标，如6分钟步行距离、健康相关的生活质量改善，是不能给予肯定的；在非盲法和样本量不大的临床试验中，很可能是由误差和偏倚所致。因此，尽管该研究的把握度可能不够，难以对疗效做出明确评定，但倾向于有害结果是清楚的，可能应终止进一步的研究。这一结果产生的疑问还有，VNS用于其他疾病的治疗是否真的安全和有效？这倒有进一步研究的必要。
黄峻教授，现任南京医科大学第一附属医院（即江苏省人民医院）心内科主任医师、博士生导师；兼任中国高血压联盟副主席，中华医学会心血管病学分会心力衰竭专业组名誉组长，美国心脏病学会和欧洲心脏病学会专家会员（FACC、FESC）；主要从事心内科临床工作，尤其是心力衰竭、高血压和高脂血症的诊治，以及心血管疾病的药物治疗及疗效评价；主持了我国多部心力衰竭诊断和治疗指南的编写工作；主持和参与了数十项临床研究，包括多项国际多中心研究；主编专著16部，参编教科书和专著18部。
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