心率对于心衰病人真的很重要吗？

海军总医院急诊科 杨倩 冯智娟 译 刘树元校

综述目的：心率（HR）和节律的测量常用于识别恶化的疾病状态，指导治疗的选择以及指示治疗的反应。

最新结果：除了β受体阻滞剂之外，现已证实使用单纯减慢HR的药物（伊伐布雷定）可使射血分数降低的心衰（HFrEF）患者（窦性心律超过70次/分）预后改善。此外，同时使用伊伐布雷定和β阻滞剂可进一步改善症状和控制HR。对于射血分数保留的心衰（HFpEF）患者，最佳HR控制仍然未知。同样，在房颤病人中HR和预后的关系也不清楚，仅有很少的证据提示应将这类患者的HR控制在100次/分以下。房颤节律和窦性节律分离的原因尚不清楚。

摘要：对于HR超过70次/分的HFrEF患者，心率仍然是病情评估的关键体征，也是制定治疗目标的基础。而对于HFpEF患者、持续起搏的患者、以及心房纤颤的患者，HR的控制目标仍然不是十分清楚，目前推荐的HR范围是静息状态下60-100次/分。对后者（房颤）而言，需要进一步研究以优化治疗策略。

前言

数千年来，评估脉搏是体格检查的重要部分。大量流行病学研究显示，心率（HR）与人群的心血管死亡及总体死亡率相关，不论是否合并心血管疾病。高HR和心血管疾病之间密切相关，这在生物学上似乎是合理的。其机制包括，在心肌质量、室壁张力、以及氧需求增加时，高HR会减少舒张期冠状动脉灌注。高HR还会导致冠状动脉内皮细胞氧化应激，继发性在心内释放具有缩血管作用的多肽和去甲肾上腺素（图1）。这可能对冠状动脉粥样硬化以及心肌重塑有直接和间接的影响。但是，关于心率如何影响心衰患者，一些新的概念将会拓展甚至挑战我们的之前的理解。

目前关于心率和心衰的共识

除了与死亡率相关，已经观察到静息心率升高与死亡及住院率呈负相关。不论左室射血分数基线如何，静息HR在60-70次/分时风险最低。

有数种治疗方法对收缩性心力衰竭患者死亡率有积极的影响，同时也能降低心率（HR）。这些方法包括血管紧张素转化酶（ACE）抑制、血管紧张素受体阻断、以及心脏再同步治疗和减轻心衰患者的心室充盈。特别是，β受体阻滞剂能通过抑制β1受体（除了其他效应）使心率（HR）降低，成为指南推荐的治疗心力衰竭的一线药物，上调剂量时通常以HR＞60次/分作为可接受的安全范围。

心率（HR）这一指标几乎包括在所有心力衰竭风险评分系统中。它能高度预测从阵发性房颤进展至持续性房颤，以及心动过速心肌病患者左心室（LV）收缩功能的远期恢复（源于心房纤颤）。交感神经兴奋可引起静息心率升高、减少心率变异和运动心率峰值、并且延缓运动后的心率恢复。

遵照β阻滞剂指南进行临床实践中，一直存有争议的问题是：HR仅仅是一个反映预后的替代指标？还是治疗的直接目标（心率假说）？这一争议得到了几项试验的支持。研究数据显示，静息心率、随访心率和心率的下降程度与左心室功能及进展密切相关。此外，一项针对35个应用β受体阻滞剂试验（共22926例患者）的分析发现，心率与全因死亡独立相关，且能逆转心肌重塑。另外一项纳入23个β受体阻滞剂试验（超过19000例患者）的Meta分析显示，心率自基线值每下降5次/分，死亡相对风险下降18%，并且这一结论与β受体阻滞剂的剂量无关。

伊伐布雷定是钾离子通道阻滞剂（IKf），其作用单纯地降低窦性心率。这一药物的出现有望验证这些假设。SHIFT研究是一项非常重要的评价伊伐布雷定用于收缩期心力衰竭治疗的试验，共纳入了6558例中度心力衰竭患者，左室射血分数（LVEF）≤35%，静息窦性心律≥70次/分。结果显示，伊伐布雷定剂量滴定至7.5mg每日两次能达到最佳治疗（包括β阻滞），与安慰剂相比较可使HR从77次/分平均下降9次/分，发病率和死亡率下降18%。该研究的其他重要发现包括伊伐布雷定能诱导逆转LV重构（绝对5.5ml/m2或ACE和β阻滞剂之上10%），并改善症状和生活质量。最后，降低心率对死亡率及其他获益随着基线窦性心率的降低而增加，这为窦性心律的HR假说提供了明确的证据。对于HFrEF患者，降低HR是普遍接受的做法，如果β阻滞剂存在禁忌或已达最大剂量，应当加用伊伐布雷定。同时指南也强调，在加用任何其他的控制心率药物之前，必须足量使用β受体阻滞剂（图2）。

心衰时关于心率的四个新观念

更多证据指向β阻滞剂抵抗

许多临床医生要求心力衰竭患者达到非常低的静息心率。然而，大型多中心队列研究显示，有非常大比例的心衰患者HR值高于期望值（约60次/分），平均超过70次/分。大多数临床试验显示至多不超过40%的患者能够耐受β阻滞剂的目标剂量。门诊注册调查显示，仅有大约20-30%的病人服用β受体阻滞剂达到了目标剂量。出院患者可能存在类似的情况。一项加拿大安大略省开展的大型序列研究纳入了9097例出院患者，结果正如所料，HR和死亡率密切相关。然而，当以HR进行队列分层后（当时伊伐布雷定在加拿大不可供），发现高HR分层中服用β受体阻滞剂的患者死亡率高于同一分层中未服用者；而在其他HR分层中，服用β受体阻滞剂的出院患者结局好于那些未服用者。这一结果提示，具有更高HR的患者，不管是否服用β受体阻滞剂，都属于明确的高危群体，并且可能存在β阻滞剂抵抗。SHIFT研究的亚组分析也支持这一结论，即7%不能耐受β受体阻滞剂的患者具有更高的病死率，强化降低HR的治疗能带来更多获益，使病死率改善超过30%。

缺乏降低HR改善HFpEF或起搏心律心衰患者结局的相关证据

关于慢性心衰临床试验的Meta分析中，一项对已发表的研究中超过90000例患者的个体化meta分析显示，HR与HFrEF患者病死率密切相关，但与HFpEF患者没有明确相关性。目前仅有少数资料显示降低HR能改善HFpEF患者的发病死和死亡率。虽然HR和HFpEF或HFrEF之间有着不同的病理生理学关系（左心室在HFrEF中扩大，而在HFpEF中不扩大），但这能否解释上述结果尚不得而知。在SENIORS研究（评价奈比洛尔在心衰中的应用）中，超过2128例老年心衰患者（大于75岁）被分配到β受体阻滞剂奈比洛尔组或安慰剂组，其中35%的患者LVEF大于35%（该值大于40%的患者未发布）。该研究显示，奈比洛尔组心衰住院率和心血管病死率下降了14%，但是两组总体死亡率没有差别。然而其他的注册研究得出了相矛盾的结果。一项纳入22例有症状的窦性心律HFpEF患者的研究显示，伊伐布雷定并不能改善症状，甚至使运动VO2max峰值轻微恶化，尽管并非所有入选患者静息HR基线值都升高。目前，关于降低HR能否改善HFpEF病死率的证据仍然缺乏，这一点在心衰指南的推荐意见中也有所反映，对HFpEF患者建议但不强求使用β受体阻滞剂。与HFrEF相比较，HFpEF患者特定的HR治疗目标并不清楚，迫切需要进一步研究。

关于HR和起搏心律心衰患者结局之间的关系所知有限。针对这类患者并未进行过连续随机试验。现有的证据是相互矛盾的，某些数据提示增加起搏心率能提高患者的运动耐力；而Thackray研究提示，对于使用β受体阻滞剂的HFpEF患者，起搏心律从60次/分提高到80次/分可能是有害的。

急性心衰时降低心率可能获益

如果没有心源性休克，住院心衰患者一开始就使用β受体阻滞剂是安全的，且能改善结局。的确，住院期间停止使用β受体阻滞剂会增加死亡率。一项小型研究显示，失代偿性窦性心律的心衰患者使用伊伐布雷定是安全的，可以改善每搏输出量和血流动力学参数。Hidalgo等在71例HFrEF住院患者中进行的一项随机研究显示，联合使用伊伐布雷定和β受体阻滞剂四个月可使HR降低，症状和左室收缩功能改善。另有其他数据显示，早期联用伊伐布雷定或许带来更多获益。这一策略可能是一个比目前序贯用法更好的选择，但仍需更多数据来证实。

证据主要在窦性心律心衰患者中显示出一致性

然而，在房颤患者中我们观察到了不同的情况。大约30%的心衰患者合并房颤。这些患者应该得到特别关注，他们比窦性心律患者有着更坏的结局。越来越的证据表明，在相同的药物治疗目标下，比如HR，其结局并不相关。近期一项Mate分析显示，合并房颤的心衰患者或许不能从最主要的控制心率药物β受体阻滞剂的应用中获益。这一信息促使研究者关注二者之间的关系。关于HR对合并房颤的心衰患者结局的影响，目前仍缺乏明确的证据。大多数证据来自针对合并房颤的心衰患者的亚组分析，而这些研究要么只关注心衰，要么只关注房颤；还有部分证据来自其他一些观察性研究，如表1所列。尽管已经做了诸多探索，但是HR对合并房颤的心衰患者临床结局的影响仍有争议。

大部分随机对照试验的亚组分析显示，在合并房颤的心衰患者中HR和临床结局没有显著相关性。RACE II（心率控制影响试验II）研究特别针对房颤患者调查了HR控制目标，并未发现在严格和宽泛的心率控制策略之间有任何差别。一项针对心衰患者亚组的事后分析也得出了相似的结果，即HR对死亡、心血管住院以及症状没有影响。同样地，在AFFIRM（房颤随访调查和节律管理）研究中，也提示控制心率对结局没有影响。不管患者有无LVEF降低，其结果是一致的。来自CHARM（心衰应用坎地沙坦降低死亡率评估）研究的数据显示，降低基线HR和较低的死亡率、心衰复合死亡率或住院率有关。然而，这种保护作用仅存在于LVEF降低或保留的患者中，而并未在合并房颤的患者中发现。最后，由房颤患者参与的前瞻性研究PRIME II（第二次异波帕胺死亡率和有效性前瞻性研究）提示，较低的HR基线（80次/分）和全因死亡率的增加相关（图3）。这一信息可能提示HR对结局没有影响，然而该结果来自小样本群组，其诊断和倾向都没有包括那些极端HR患者。

由于缺少来自亚组分析的确切数据，特别是极端HR患者，观察性数据仍然具有重要价值。一份来自瑞典心衰登记中心的报告显示，对于窦性心律患者，出院时HR和死亡率存在负的梯度相关关系；然而，并未发现HR对于房颤患者的结局有任何影响，除了那些HR＞100次/分的患者。一项类似的注册研究（GWTG）对20917例合并房颤的心衰患者调查显示，较高的HR与65岁以上患者死亡率或住院率增加相关。有意思的是，纳入该研究的患者在出院时HR高达168次/分，这会部分地影响到结果。我们对来自Calgary Health Region的合并房颤的心衰病人进行调查发现，当纠正合并症和药物治疗后，患者出院前的HR和全因死亡率以及心血管住院率之间没有相关性。我们还发现，初始表现为心动过速的住院患者具有较低的病死率和再住院率，尽管有相当大比例的患者在住院期间转复为窦性心律，可能对数据分析带来干扰。总之，与窦性心律的心衰患者相比，合并房颤的心衰患者可能具有更高的HR阈值，超过这一阈值将导致结局明显恶化。有意思的是，在HFrEF患者中应用β阻滞剂研究的亚组分析显示，这种治疗可能收效甚微或无效。另一项纳入相似患者的Meta分析比较了导管消融控制心率效果，提示具有更好的改善症状、左室射血分数以及导管消融相关结局。有意思的是，节律控制并未显示出上述相关性。

现在还不清楚为何在窦性心律心衰患者中降低心率具有保护作用，而在房颤心律的心衰患者中没有观察到。这其中可能涉及几种机制。房颤时RR间期的变异导致了心输出量下降和左房压力上升，这本身与HR以及心房活动无关。这一机制在左室功能下降的患者身上更为明显。除此之外，心房收缩的消失也会导致房颤患者每搏输出量下降。心动过速起到了维持心输出量的代偿作用，我们的研究结果也支持了这一点。作为替代选择，HR过低的患者可能需要起搏器支持。当长期右室起搏有心衰恶化的风险时，需要放置起搏器。这与心衰患者活动耐力与心率反应受损相似，不论房颤还是窦律。需要进一步研究阐明降低心率对于窦性心律和房颤心律患者的保护作用明显不同的机制。

对于合并房颤的心衰患者，如果心率在正常范围内（60-100次/分），HR和临床结局之间可能没有明显的相关性。然而，如果超过这个上限，似乎过快的HR与恶化的临床结局有关。这类患者包括心动过速性心肌病，他们可能从积极的心率/节律控制中获益。一些小型研究提示，纠正持续性心动过速能改善部分患者的LVEF。此外，控制心率对于生理性应激时过强的心率反应可能也有保护作用。因此，单纯用于控制房颤心率的策略似乎也适于合并房颤的心衰患者。

结论

HR除了作为重要的生命体征，现已作为评估风险和指导治疗的重要预测指标。最近，强化HR控制已成为窦性心律HFrEF患者重要的治疗目标。早期联合使用降低HR的策略可能成为将来的实践模式。对于HFpEF患者的最优治疗策略仍不清楚，还需要进一步研究。对于非窦性心律患者的最优治疗策略也不清楚，避免极端心率（<60次/分或>100次/分）应该是合理的方法；对于起搏心律的患者，未来需要前瞻性研究来验证这一方法。

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