刚才说的是仿制药生产过程的第一步，也就是原料药的生产。原料药只是药片中的有效成分，它还不能算是药，不是商品，商品药需要被包装，被运输，所以要能承受一定的环境变化，要抗压，要稳定，等等等等，所以原料类必须和辅料相结合，变成固体制剂，也就是我们常说的药片，才能上市销售。
反过来说，当我们从药店里买回一片药，吞进肚里后，首先必须在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收，进入血液。这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来。但如果这个过程太快的话，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。
这，就是我们前面所说的生物等效性试验的关键所在。生物等效性试验通常是用健康中青年男性来做的，一般是找20个左右这样的志愿者，遵医嘱服药，然后定期抽血，测出药的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线，药品浓度和时间的曲线，横轴是时间，纵轴是浓度。同一个志愿者先后吃专利药和仿制药，分别画出药时曲线，如果两者相差在20%以内的话，我们就认为两种药是生物等效的。当然这个20%就是告诉大家一个概念，里面的技术细节很多，我就不仔细说了。
生物等效性试验需要用到真人，所以是很贵的。有人又提出一个变通的办法，叫做体外溶出试验。简单说，这就是在37°C的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，和原研药作对比。从理论上讲这个方法可以模拟消化能力差别很大的患者的体内环境，但国际上还是认为生物等效性试验是最高标准。不过体外溶出试验有一个优势，它非常容易做，成本很低，可以在研究制造工艺的时候随时用来进行校正。
说到这儿有人可能要问了，一片药吃到肚子里，吸收速度真的会差别那么大吗？答案是真的，原因就在于生产工艺里面的猫腻是很多的。专利药在申报专利的时候肯定会把有效成分的分子式公开出来，但生产工艺则是保密的。仿制药厂要做的事情就是从专利药倒推回去，也就是所谓的逆向工程，一步步还原人家的生产工艺，最后生产出和人家生物等效的仿制药。当然工艺不一定和人家一模一样，但最后的结果一定要过硬。这个制造工艺才是制药工业的真正的难点所在，技术含量也都体现在这里。而这个可不像合成原料药那样，只需要一个优秀的化学家在实验室里鼓捣鼓捣就能行的，而是一个系统工程，说一句特俗的话，需要深厚的工业底蕴，不是一下子能提高的，中国缺的就是这份底蕴，这就是为什么中国能仿其他东西，却仿不了药的主要原因。
这种情况其他行业也有，比如汽车，国产的质量就是不行。问题在于我前面说的药品特殊性，国产汽车可以低价销售，药品行吗？起码在理论上是不行的。
我采访过的一位工程师用了一个形象的比喻解释过这件事，他说制药好比蒸馒头，你可以用和人家一样的面粉，一样的酵母，一样的不锈钢蒸锅，但因为工艺不到位，最后很可能蒸出一锅死面疙瘩。以前中国药监局在评价仿制药质量的时候只看最终成分，一看是面粉，就通过了，可实际上相差很远。
仿制药漏洞有多大？
我们回顾一下历史就可以知道，中国在2001年加入WTO，不能再偷人家专利药了，只能做仿制药。前药监局于2002年出台了中国第一部《药品注册管理办法》，从此中国仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006年中期达到了顶峰，短短4年的时间里前药监局批了太多的许可证，隐患就此埋下。后来的事情大家都知道，负责人郑筱萸东窗事发，很快就被枪毙了。
郑筱萸被判死刑
现在看来这部《药品注册管理办法》漏洞百出。这个法虽然也要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定。这个多说一句：国外要求仿制药必须和专利药做对比，但中国可以拿已经批准的仿制药作为参比制剂，前面说了，专利药和仿制药的药时曲线只要差别在80%以内就可视为生物等效，但如果下一个仿制药和仿制药做对比了，两个80%一乘，那么就有可能差得更多了，如此一步一步比下来，到第5第10个仿制药很可能和专利药相差十万八千里了。
更关键的地方是，这个《药品注册管理办法》在仿制药申报与审批环节中留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，厂家很容易蒙混过关，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。据统计，中国现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的，分布在将近5000家药厂手里。如今全中国几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同一种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标的时候进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。
这个现象是中国独有的，任何一个国家都没有像中国这么多药厂，差了一个数量级，这就是中国仿制药质量为什么差的根本原因。也许有人会说，竞争不是件好事吗？这么多药厂相互竞争，消费者肯定得利呀。这个看法在其他行业也许正确，在药品这个行业就不灵了。原因就在于药不是一个自由竞争的行业，中国采用的是国家招标，医保买单的政策，招标的结果就是拼命压低药价，中国的药厂在这种环境下居然也能生存，因为地方保护主义，各地在招标的时候有一定的比例是可以机动灵活的，这部分份额基本上都给了本地的药厂。再加上国家标准又定的不严格，最后的结果就是大家都牺牲质量拼价格，毒胶囊就是这么来的，因为能便宜几分钱，这很可能就是唯一的利润点。
很多人看到毒胶囊这几个字都很激动，以为这就是国产药质量差的主因了，其实这点毒性说实话影响真的不大，大家都漏掉了更关键的因素，那就是生物等效性和进口专利药相差甚远。换句话说，你吃的这片药很可能根本就不溶解，或者溶解度很低，从消化道里走个过场然后就直接拉出去了。这才是国产药质量差的主要原因。这时候不少消费者还在要求降低药价，他们没有意识到这是以牺牲质量为代价的，国产药的价格说实在的并不高，老百姓之所以觉得高，是中国的以药养医政策导致的，怪不到制药企业头上。
中国政府知道这事吗？当然知道，我前面说的那个仿制药一致性评价就是政府对于这件事的一次纠错，可以说是一次历史的补课吧。但是我听说这次重新评价工作进行的很不顺利，因为大家心里都明白，要想动真格的，就必须砍掉一批不合格的药企。但是现在制药厂都是各地的利税大户，雇佣了很多工人，你敢砍吗？一个业内人士跟我说过一个特好玩的比喻，说现在的政策是宁可让大家吃完晚饭上网骂娘，也不愿让他们吃完早饭上街骂娘。要是砍掉一大批地方制药厂，工人失了业，吃完早饭上街骂娘，谁负责？
说了半天又回到老问题上去了，就是中国的政府、企业和消费者三方的关系没有理顺。上世纪80年代初的台湾地区曾经遇到过这个问题，但当时的台湾省药监局领导人黄文鸿顶住了来自地方势力的巨大压力，在短短几年时间内把台湾的制药厂从550家迅速砍到163家，大幅度提高了台湾仿制药的质量。
当然了，中国大陆的情况远比当年的台湾复杂，改革的阻力肯定要多得多。但药是一个关系到广大民众身体健康的特殊商品，占用国家财政支出的份额也极高，未来的市场潜力巨大。我们能否从这个关键行业开始，大胆改革，为其他行业的改革树立一个标杆？再说一句特俗的话：让我们拭目以待吧。
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