本文刊于:中华心血管病杂志, 2017,45(07): 559-565
作者:宋莹 许晶晶 唐晓芳 王欢欢 刘如 蒋萍 姜琳 高立建 张茵 宋雷 许连军 赵雪燕 高展 陈珏 高润霖 乔树宾 杨跃进 徐波 袁晋青
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病病中心 阜外医院心内科
目的
探讨冠状动脉旁路移植术(CABG)后行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的远期预后。
方法
采用前瞻性研究方法，连续纳入2013年1至12月在阜外医院行PCI的冠心病患者10 724例。根据既往是否有CABG史，将患者分为既往CABG组(437例)和非既往CABG组(10 287例)。术后随访患者2年，记录主要不良心脑血管事件(包括死亡、心肌梗死、再次血运重建和再发卒中)和支架内血栓形成的发生率，比较两组患者的远期预后。采用多因素Cox回归分析患者预后不良的独立危险因素。
结果
与非既往CABG组比较，既往CABG组年龄较大[(61±10)岁比(58±10)岁，P<0.001]，合并糖尿病[35.7%(156/437)比30.0%(3 082/10 287), P＝0.012]、高脂血症[73.9%(323/437)比67.0%(6 888/10 287), P＝0.003]、陈旧心肌梗死史[31.1%(136/437)比18.7%(1 925/10 287), P<0.001]、PCI史[61.6%(269/437)比23.0%(2 371/10 287), P<0.001]和脑血管疾病史[7.1%(31/437)比10.9%(1 119/10 287), P＝0.013]的比例较高。术后2年，既往CABG组心原性死亡[1.8%(8/437)比0.6%(66/10 287), P＝0.010]、血运重建[11.2%(49/437)比8.5%(877/10 287), P＝0.049]和主要不良心脑血管事件[15.1%(66/437)比12.0%(1 231/10 287), P＝0.049]的比例均高于非既往CABG组。全因死亡[2.1%(9/437)比1.2%(122/10 287), P＝0.114]、再发心肌梗死[2.3%(10/437)比2.0%(204/10 287), P＝0.600]、卒中[1.1%(5/437)比1.4%(140/10 287), P＝0.701]和支架内血栓形成[1.1%(5/437)比0.6%(61/10 287), P＝0.194]的比例差异均无统计学意义。多因素Cox回归分析显示，既往CABG是心原性死亡(HR＝2.13, 95%CI 1.02～4.46, P＝0.045)和血运重建(HR＝1.35, 95%CI 1.01～1.81, P＝0.040)的独立危险因素；倾向性得分匹配后，既往CABG不是心原性死亡(HR＝0.97, 95%CI 0.37～2.54, P＝0.954)和血运重建(HR＝1.74, 95%CI 0.94～3.21, P＝0.753)的独立危险因素。
结论
既往CABG史不是行PCI患者远期预后不良的独立危险因素。
对于冠状动脉左主干和(或)多支病变患者，尤其是合并糖尿病和左心功能不全患者，指南推荐采用冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)进行血运重建[1,2]。然而，尽管强调了二级预防，CABG术后患者自身冠状动脉和静脉移植血管的粥样硬化病变仍在发展。研究显示，约10%的静脉移植血管在CABG术后1年闭塞，同时静脉移植血管以每年2%～5%的速度退化[3,4]，导致患者再发心绞痛，甚至急性心肌梗死。因此，CABG术后患者往往面临再次血运重建，而经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)是其主要方式[5]。既往CABG患者行介入治疗的有效性、安全性以及远期预后目前国内研究较少。本研究旨在探讨CABG术后患者行PCI对远期预后的影响，为临床决策提供参考。
资料与方法
1．研究对象：
采用前瞻性研究方法，连续纳入2013年1至12月在阜外医院行PCI的冠心病患者10 724例。排除以下患者：(1)单纯行冠状动脉造影，未行PCI；(2)冠状动脉造影后行CABG。本研究获得阜外医院伦理委员会批准(批文编号：2013－449)，患者在术前均签署知情同意书。根据既往是否有CABG史，将患者分为既往CABG组(437例)和非既往CABG组(10 287例)。
2．介入治疗方法：
行急诊PCI的急性冠状动脉综合征患者在术前尽早给予阿司匹林300 mg负荷量，同时口服氯吡格雷300～600 mg或替格瑞洛180 mg负荷量。对于无禁忌证且术前无长期口服抗血小板药物的择期PCI患者，术前至少24 h口服阿司匹林300 mg负荷量，同时给予氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg负荷量。术中经动脉鞘管给予普通肝素100 U/kg，如果手术时间超过1 h则追加普通肝素1 000 U。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的应用由术者根据临床和冠状动脉病变情况决定。患者均按照常规方法行冠状动脉造影和介入治疗[6]。术后给予阿司匹林100 mg(每天1次)和氯吡格雷75 mg(每天1次)或替格瑞洛90 mg(每天2次)的双联抗血小板治疗至少1年。
3．资料的收集：
资料来源于阜外医院介入导管室核心实验室，从病历和介入治疗记录中收集患者的基本临床资料、实验室检查结果和介入治疗资料。采用定量冠状动脉造影(QCA)分析患者的造影结果。
4．临床事件的定义：
心原性死亡定义为无明确非心原性原因导致的死亡。心肌梗死的诊断按照第3版心肌梗死全球统一定义[7]。血运重建为缺血症状或事件驱动的对任一冠状动脉病变进行的血运重建，其方法包括PCI和CABG。支架内血栓形成按照学术研究联盟(ARC)标准定义，其包括肯定和可能的支架内血栓形成[8]。出血的判断依据出血学术研究联合会(BARC)发布的心血管临床试验标准化出血定义[9]。主要不良心脑血管事件(major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)包括死亡、心原性死亡、心肌梗死、血运重建和卒中。
5．随访方法：
分别在住院期间、术后1、6个月、1和2年对患者进行随访，包括门诊、电话和书信随访，主要记录患者发生的MACCE。
6．统计学分析：
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。采用R语言的Rstudio软件进行倾向性得分匹配，以调整基线参数的不均衡。正态分布的计量资料以
±s表示，两组间的比较采用独立样本t检验。计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan－Meier法进行生存分析，组间比较采用log－rank检验。采用多因素Cox回归分析患者随访期间发生MACCE的独立危险因素。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．基本临床资料：
既往CABG组患者的血管移植时间中位数为6(2，10)年，其中38例(8.7%)患者行单纯动脉移植，3例(0.7%)患者行单纯静脉移植，396例(90.6%)患者同时行动脉和静脉移植。
两组之间基线临床资料的比较见表1。与非既往CABG组比较，既往CABG组年龄较大，左心室射血分数和内生肌酐清除率较小，合并糖尿病、高脂血症和陈旧心肌梗死史的比率较高，合并脑血管疾病史的比率较低，既往PCI史的比率较高(P<0.01或0.05)。与非既往CABG组比较，既往CABG组诊断为稳定性心绞痛的比率较高，诊断为无症状心肌缺血和急性冠状动脉综合征的比率较低(P<0.01或0.05)。与非既往CABG组比较，既往CABG组应用β受体阻滞剂和钙离子通道阻滞剂的比率较高(P<0.01或0.05)。
倾向性得分匹配后，两组之间的基线临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。
2．冠状动脉造影和介入治疗情况(表2)：
与非既往CABG组比较，既往CABG组左主干和三支病变的比率较高，完全闭塞和中重度钙化病变的比率也较高(P均<0.01)。与非既往CABG组比较，CABG组患者术中使用血管内超声和主动脉内球囊反搏的比率均较高，而介入治疗成功率和置入药物洗脱支架的比率较低(P<0.01或0.05)。
倾向性得分匹配后，两组之间的冠状动脉病变情况差异均无统计学意义(P均>0.05)；术中使用血管内超声和主动脉内球囊反搏的比率差异均无统计学意义，介入治疗成功率和置入药物洗脱支架的比率差异也无统计学意义(P均>0.05)。
3．临床预后：
10 665(99.4%)例患者完成了术后2年随访。2年随访结果(表3)显示，既往CABG组心原性死亡、血运重建和MACCE的比率均高于非既往CABG组(P均<0.05)。全因死亡、再发心肌梗死、卒中和支架内血栓形成的比率差异均无统计学意义(P均>0.05)。倾向性得分匹配后，两组之间发生临床事件的比率差异均无统计学意义(P均>0.05)。
Kaplan－Meier法生存分析显示，非既往CABG组的非心原性死亡(图1)和非血运重建(图2)生存率均高于既往CABG组(P<0.01或0.05)，两组之间的非全因死亡(图3)、非再发心肌梗死(图4)、非卒中(图5)和非MACCE(图6)生存率差异均无统计学意义(P均>0.05)；倾向性得分匹配后，两组之间的非心原性死亡、非血运重建、非MACCE、非全因死亡、非再发心肌梗死和非卒中生存率差异均无统计学意义(P均>0.05)。
图1 两组术后2年心原性死亡的Kaplan－Meier生存曲线(1A为倾向性得分匹配前，log－rank检验P＝0.003；1B为倾向性得分匹配后，log－rank检验P＝0.791)
图2 两组术后2年血运重建的Kaplan－Meier生存曲线(2A为倾向性得分匹配前，log－rank检验P＝0.047；2B为倾向性得分匹配后，log－rank检验P＝0.712)
图3 两组术后2年全因死亡的Kaplan－Meier生存曲线(3A为倾向性得分匹配前，log－rank检验P＝0.104；3B为倾向性得分匹配后，log－rank检验P＝0.097)
图4 两组术后2年再发心肌梗死的Kaplan－Meier生存曲线(MI为心肌梗死；4A为倾向性得分匹配前，log－rank检验P＝0.662；4B为倾向性得分匹配后，log－rank检验P＝0.293)
图5 两组术后2年卒中的Kaplan－Meier生存曲线(5A为倾向性得分匹配前，log－rank检验P＝0.708；5B为倾向性得分匹配后，log－rank检验P＝0.547)
图6 两组术后2年MACCE的Kaplan－Meier生存曲线(MACCE为主要不良心脑血管事件；6A为倾向性得分匹配前，log－rank检验P＝0.050；6B为倾向性得分匹配后，log－rank检验P＝0.416)
4．多因素Cox回归分析(表4)：
既往CABG是心原性死亡(HR＝2.13, 95%CI 1.02～4.46, P＝0.045)和血运重建(HR＝1.35, 95%CI 1.01～1.81, P＝0.040)的独立危险因素；既往CABG不是全因死亡、再发心肌梗死、卒中、MACCE和支架血栓形成的独立危险因素(P均>0.05)。倾向性得分匹配后，既往CABG不是心原性死亡(HR＝0.97, 95%CI 0.37～2.54, P＝0.954)和血运重建(HR＝1.74, 95%CI 0.94～3.21, P＝0.753)的独立危险因素。
讨论
由于自身冠状动脉及移植血管的粥样硬化进展，每年有8.6%～10.4%的CABG患者再发心绞痛，甚至急性冠状动脉综合征，因而需要再次血运重建治疗[10]。CABG患者通常合并高龄、糖尿病、心功能和肾功能衰竭等高危因素，再次行CABG风险高，死亡率、围手术期并发症及心肌梗死发生率均较高，手术获益有限。因此，CABG术后行PCI是再次血运重建的重要手段。
本研究既往CABG组患者年龄较大，合并冠心病高危因素的比例较高，与既往研究报道一致[11]。CABG组中54.2%的患者为不稳定性心绞痛，表明CABG术后患者多在药物治疗效果不佳时行PCI。既往CABG组介入治疗成功率低于非CABG组，其可能原因是既往CABG组患者自身冠状动脉病变复杂，左主干和(或)三支病变多见，病变类型表现为钙化、完全闭塞和分支受累等，且术后冠状动脉和移植血管的解剖结构更加复杂，因此介入治疗难度更大，治疗成功率降低。
本研究显示，CABG组患者在介入治疗过程中血管内超声的使用率较高。血管内超声的使用有助于介入治疗决策和术后结果评价。此外，CABG组的主动脉内球囊反搏使用率也高于非CABG组，合并高危因素和冠状动脉复杂病变的患者预防性置入主动脉内球囊反搏可能会有潜在的作用。主动脉内球囊反搏通过增加冠状动脉灌注和减轻心脏后负荷降低心肌耗氧量和增加心输出量，提高手术的安全性。
目前对既往有CABG史患者行PCI仍有争议。Sen等[12]的研究发现，既往CABG组患者靶血管血运重建率高于非既往CABG组(9.4%比2.3%, P<0.001)，进一步分析发现靶血管血运重建率增高主要来源于静脉移植血管PCI增多(18.5%比5.1%, P＝0.002)。其可能的原因是CABG术后静脉移植血管在更高的动脉压、术中操作损伤和吻合口的早期内皮损伤作用下，静脉移植血管粥样硬化加速，同时静脉移植血管的粥样硬化斑块更加弥漫，纤维帽往往发育不良甚至缺乏，因此静脉移植血管行PCI更容易出现血栓、无再流和再次血运重建。
既往CABG组血运重建比例高于非既往CABG组，多因素Cox回归分析显示既往CABG是再次血运重建的独立危险因素。然而经过倾向性得分匹配后，两组之间的血运重建比例差异无统计学意义，且多因素Cox回归分析显示既往CABG不再是血运重建的独立危险因素。既往CABG组原位自身血管的介入治疗比例高达96.0%，而移植血管仅为4.0%，其中1例为动脉移植血管，17例为静脉移植血管，这是两组间再次血运重建比例差异无统计学意义的重要原因。
Bench等[13]的研究发现，在行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者中，既往CABG组住院期间的死亡(6.5%比2.2%，P＝0.012)和MACCE比例(6.5%比2.7%，P＝0.039)均高于非既往CABG组。Welsh等[14]对ST段抬高型心肌梗死患者进行的研究显示，既往CABG组行PCI后90 d的病死率高于非既往CABG组(11.9%比4.9%，P<0.001)，进一步分析发现导致既往CABG组患者预后差的原因患者接受直接PCI治疗的比例较低，导致再灌注及血运重建延迟，影响了患者的远期预后。此后，Garp等[11]报道，在行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死患者中并未发现既往CABG组与非既往CABG组之间的住院期间、术后30 d和1年病死率差异有统计学意义。本研究2年的随访结果显示，两组的全因死亡、再发心肌梗死、卒中和支架内血栓形成比例差异均无统计学意义，但是既往CABG组的心原性死亡和MACEE比例均高于非既往CABG组。多因素Cox回归分析显示，既往CABG是心原性死亡的独立危险因素，而不是MACEE的独立危险因素。然而经过倾向性得分匹配后，两组间的心原性死亡比例差异无统计学意义，同时多因素Cox回归分析显示既往CABG不是心原性死亡的独立危险因素。在本研究中，既往CABG史并不增加患者行PCI后的心原性死亡风险，而既往CABG组合并的高危因素导致患者的长期预后不佳。既往CABG组中稳定性冠心病患者占45.8%，临床危险度偏低，这是导致长期两组间预后相似无显著差异(倾向性得分匹配后)的原因之一；既往CABG组处理移植血管比例较低，96.0%的患者行原位血管PCI，这也是两组预后无显著差异的重要原因。
本研究的局限性：(1)纳入人群中仅有437例(4.1%)患者有既往CABG史，其中行移植血管介入治疗的患者仅18例(4.0%)，样本量较小；(2)由于患者行CABG的医院不相同，手术时间及方式差异大，部分患者的移植血管数量无法获得准确数据，可能影响患者远期预后的分析。因此，仍需要大样本量研究评价既往CABG患者介入治疗的临床意义。
参考文献（略）
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