作者：李宏亮
来源：医学界急诊重症频道
常年与呼吸机打交道的临床医生，都知道患者有节奏的吸气做功，是触发各种控制／辅助模式呼吸机工作的前提条件。可是你知道吗，有的时候情况恰恰相反，在控制通气模式下，正是呼吸机的送气过程，诱导患者的呼吸中枢发放新的，或者与机械通气周期有一定程度偶联的呼吸节律，这一现象我们称之为呼吸拖带“Respiratory Entrainment”。放在人机交互领域又称为反转触发，其实质是机体呼吸中枢在呼吸机周期性通气影响下对呼吸节律的再次重新设定，以使两者之间暂时保持一种稳定的关系。截至目前为止，反转触发仍然是一种我们远未认识的人机不同步类型。
图1: 每一次的呼吸机送气周期对应一次滞后的膈肌及胸骨旁肌的肌电活动（摘自Am J Respir Crit Care Med 160(3): 950-960.）
早在1666年，著名的摆钟发明人、荷兰物理学家Christiaan Huygens 注意到一个有趣的现象：如果将两个摆钟固定在同一个主板上，一段时间以后，原本各自运动节律并不一致的摆锤摆动会逐渐趋于同步，主要表现为180度的反相位摆动，少数情况下也会出现同相位摆动（视频参见https://youtu.be/hRWzhQbgBew）。这就是科学界对拖带（Entrainment）最早的认识，并将之归属于物理学中的共振范畴，用来形容两个周期不同的振荡系统相互作用时，有彼此偶联进而同步其周期的现象（振荡型同步，mode locking）。两者可以表现为同步，高频系统逐渐减慢，低频系统逐渐加快；也可以表现为其它形式的相位关系。其科学原理在于，两个振动频率不同的系统之间只有达到稳定的相位关系后，才能通过负反馈逐渐降低彼此的能量消耗直至到零。
还有一种情况，就是一个非线性系统的相位及周期主动去与另一个固定不变的外源性周期性输入信号的相位及周期相偶联。生物学领域就大量存在这样的规律，即机体有与外源性节律相同步的趋势。各位应该都有这样的体验：当我们走进一间播放着强烈节奏感音乐的房间，不出几分钟，无意识中我们的心跳节律就会趋同于音乐的节奏，在不脱离这个环境的前提下，无法屏蔽掉这种外源性的干扰。相反，节奏舒缓的音乐可以使我们的心跳减慢，内心趋于平和。各种生物起搏设备例如心脏起搏器，利用的也是相似的原理。
借用到呼吸生理学中，呼吸拖带（respiratory entrainment，又名呼吸相位锁定，respiratory phase locking ）用来指呼吸机的机械周期及机体的神经呼吸周期之间临时性的、反复出现的固定关联[1]。在这里，机械周期是固定不变的，而机体的神经周期是可调整的，因此是神经周期去“寻找”并“匹配”机械周期。在实验动物、早产儿等群体中都曾观察到这一现象。而切断麻醉后动物的双侧迷走神经，呼吸拖带随即消失，提示介导黑-格反射（Hering-Breuer reflexes）的慢适应牵张感受器（slowly adapting pulmonary stretch receptors ，SARs）是呼吸拖带发生的关键因素。然而其并非唯一因素，因为在迷走神经冷却的动物或接受肺移植的患者（迷走神经已被切断）中仍然可观察到类似现象[2]。据此推测除了黑-格反射外，快适应感受器、迷走C纤维连同皮质及皮质下影响均有一定的影响。
在危重症患者机械通气过程中的呼吸拖带，最早见于Akoumianaki等人2013年发表在Chest杂志上的研究[3]。作者描述并报告了8例接受VCV/PCV模式机械通气并且充分镇静的ARDS患者，在控制通气吸气相即将结束的时候，反复出现患者主动吸气做功现象并持续一段时间的现象。据此作者引入了一个全新的人机交互概念--反转触发（reverse triggering），特指由呼吸机诱发的呼吸肌肉做功，用来在人机交互领域替代呼吸拖带这个概念。通俗的说，与我们通常理解的患者主动的呼吸驱动触发呼吸机相反，是呼吸机的规律性通气周期诱发机体产生特定频率的自主呼吸，一般发生在机械周期中吸气相向呼气相转换的阶段。
如果想要深入了解呼吸拖带，需要掌握几个概念：
1、拖带比（entrainment ratio）是指机械周期与神经呼吸周期的比例关系：1:1即一次机控通气对应一次神经呼吸（亦称谐和拖带，harmonic entrainment）；1:2即两次机控通气对应一次神经呼吸，以此类推。其中1:1是最为常见也最为稳定的，通常可持续较长时间。1:2则每10～12个呼吸周期容易被非拖带呼吸所打断。通过改变呼吸机的呼吸频率设置，可以改变拖带特征（例如从1:1变为1:3），或者完全消除拖带的存在。
2、相位差（phase difference ，dP） 为神经呼吸周期与机械通气周期开始时间之间的时差迟滞，单位为秒（s）。考虑到周期的长短不同，采用相位角（phase angle）这一标准化的表达方式可以更为准确地反映两者之间的关系：
The phase angle (θ) ＝ ([neural onset time － ventilator onset time]/Ttotmech) × 360°
neural onset time：神经吸气开始时间；
ventilator onset time：呼吸机送气开始时间；
Ttotmech：呼吸机循环周期
0°的相位角意味着神经与机械周期开始时间恰好完全重合。
图2: 呼吸拖带示意图。对照流速波形及食道内压监测，可以判断出拖带比为1:2 （两次机械通气对应一次神经呼吸周期）。反转触发与非反转触发的呼吸流速曲线相比较，最大呼气峰流速有一定程度的下降，间接反映了患者主动吸气做功的存在。这个病例中，拖带时长为32.17s，相位差为0.66s，机械周期时长为2.29s。相位角的计算为θ＝dP/Ttolmech × 360°=104°。（摘自：Chest. 2013, 143(4): 927-38.）
图3: 通过NAVA导管的EAdi监测，证实这一例压力辅助／控制模式下压力平台曲线上的小凹陷切迹，是1:1的呼吸拖带所造成的。（摘自：Chest. 2013, 143(4): 927-38.）
如果反转触发真的成功再次触发呼吸机，造成一次“双重触发”（虽然两次触发的发生机制并不相同），显著升高的潮气量增加了肺损伤的风险。如何避免这种情况的发生尚不清楚。既往研究显示拖带是受到呼吸机设置频率及潮气量的影响的。设置频率接近自主呼吸频率时可在新生儿中诱发1:1的拖带。麻醉后的成人，设置频率在自主频率的±40%，设置潮气量在自主潮气量的40%～140%范围内，可以维持1:1的拖带[4]。迷走神经完整的机体，如果设置频率高于自主呼吸频率，呼吸机送气出现在神经呼气时间末期，相应会增加神经吸气时间段内的气体输送，通过黑-格反射缩短神经吸气时间从而加快自主呼吸频率。相反，当把设置频率降低到低于自主呼吸频率后（神经吸气开始早于呼吸机送气），呼吸机的送气过程将会延伸到神经呼气时间段内，增大的潮气量同样会通过黑-格反射延长神经呼气时间，从而逐渐降低自主呼吸频率。如果进一步降低设置频率，1:1的拖带会转变为1:2的拖带。以此推论，降低设置频率可能能够降低自主呼吸频率及相位角，从而避免过高潮气量的风险隐患。拖带通常只发生在特定频率范围内的生理意义在于机体的自我保护：频率过高可能导致通气过度，而频率过低时则由于低通气导致的PaCO2的升高来刺激并增强呼吸驱动。反转触发的直接后果取决于相位角，后者越大，双重触发的几率越高。
如果没有食道内压或者NAVA导管的EAdi监测，识别反转触发较为困难。但通过仔细观察呼吸机的各种波形仍有可能发现蛛丝马迹[5]：压力辅助／控制模式下下吸气相压力曲线上的负向反折；容量辅助／控制模式下压力平台期的消失；吸气／呼气流速曲线波形偏离预期。
图4: 左图“A”为VCV模式，由于反转触发开始于机械通气之后，在呼吸机进入呼气相之后仍有患者的吸气做功，阻碍了肺的弹性回缩，一方面明显降低了最大呼气流速，并使得曲线轨迹不再遵循自然指数变化规律，另外在下一次机械通气开始之时气道流速未归零，产生内源性PEEP。右图“C”为PCV模式，压力波形的平台期有小的压力降低，提示患者主动吸气做功的存在。（摘自Intensive Care Med.2015 Dec 16）
图5: 左图“B”及右图“D”分别为VCV及PCV模式下，由于反转触发的吸气做功幅度较大，持续时间较长，以至于再次触发呼吸机，造成“双重触发”。（摘自Intensive Care Med. 2015 Dec 16）
临床意义：
首先，搞清楚呼吸拖带的生理机制对更好的理解人机交互大有裨益。人机不同步可以看作是呼吸系统与呼吸机系统两个不同振荡系统之间的矛盾冲突：触发灵敏度与反应时间等目前无法避免的技术缺陷，使得呼吸机难以完全满足患者内在的呼吸需求；同样患者自身呼吸系统反馈机制的失灵，也使得机体无法灵活地在呼吸机工作的基础上重新设定自身的呼吸频率。患者呼吸需求越高，人机不同步风险越大，而拖带的失灵必将置患者于肺损伤的危险之中。临床上我们常常会采用深度镇静或麻醉的办法来诱导出1:1的拖带，从而改善人机对抗。低相位角的1:1拖带事实上可看作良好的人机同步（至少在触发阶段）。而呼吸拖带的消失 、更复杂的拖带形式、大相位角的拖带全都代表了不同类型的人机不同步。
其次，呼吸拖带的缺失是否与病情严重程度有关尚不明确。迷走反射正常的人类或动物实验，脑干能够对周期性呼吸机送气产生拖带节律是正常的现象，因为它反映了控制中枢有能力根据输入信号调整自身的输出信号。可以认为清醒患者维持1:1的拖带比例是机体为了避免机械通气过程中的不舒适而采取的自身调整策略[2]。另外拖带现象的存在侧面反映了患者呼吸变异度的消失，而研究已经证实后者的存在与氧合改善，成功脱机密切相关。其对ICU患者预后的影响仍有待于进一步研究。
反转触发做功可能会持续诱导膈肌超等长收缩，相应造成肌肉组织的细胞因子释放及肌纤维的损伤；还会增加呼吸肌肉做功及氧耗，导致心血管系统不稳定，并且使得平台压的监测出现误差。在VCV模式下，反转触发做功会产生更高的平台压，在压力支持模式下产生更大的潮气量及跨肺压的波动。在著名的ARDS患者早期使用肌松药物改善病死率的研究中[6]，对照组尽管使用了肺保护性通气策略，气胸的发生率仍然明显高于肌松组，推测神经呼吸做功起到了有害的作用，而反转触发可能牵涉其中。
关于危重症机械通气患者，呼吸拖带还有太多的问题尚且没有明确结论，例如其发生率，表现形式，生理机制，对临床的影响等等。改变呼吸机设置的呼吸频率、支持程度及送气时间对其有何影响？化学反馈 (PaO2, PaCO2, pH)的影响？是否是外周受体或中枢控制器功能障碍的一种表现形式？这些都有待于重症监护医生在今后的研究中逐一解答。
参考文献：
1.Simon PM, Zurob AS, Wies WM, Leiter JC, Hubmayr RD: Entrainment of respiration in humans by periodic lung inflations. Effect of state and CO(2). American journal of respiratory and critical care medicine 1999, 160(3):950-960.
2.Muzzin S, Trippenbach T, Baconnier P, Benchetrit G: Entrainment of the respiratory rhythm by periodic lung inflation during vagal cooling. Respir Physiol 1989, 75(2):157-172.
3.Akoumianaki E, Lyazidi A, Rey N, Matamis D, Perez-Martinez N, Giraud R, Mancebo J, Brochard L, Marie Richard JC: Mechanical ventilation-induced reverse-triggered breaths: a frequently unrecognized form of neuromechanical coupling. Chest 2013, 143(4):927-938.
4.Graves C, Glass L, Laporta D, Meloche R, Grassino A: Respiratory phase locking during mechanical ventilation in anesthetized human subjects. Am J Physiol 1986, 250(5 Pt 2):R902-909.
5.Murias G, de Haro C, Blanch L: Does this ventilated patient have asynchronies? Recognizing reverse triggering and entrainment at the bedside. Intensive care medicine 2015.
6.Papazian L, Forel JM, Gacouin A, Penot-Ragon C, Perrin G, Loundou A, Jaber S, Arnal JM, Perez D, Seghboyan JM et al: Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010, 363(12):1107-1116.
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