想象着未来某一天,你走进大街角落的一家高科技生物信息私人诊所或者某个高科技保健公司,医生或者工作人员可以通过你的血液检测,得到你个人的全部DNA(DNA:Deoxyribonucleicacid,即“脱氧核糖核酸”)序列信息,经过大型计算机分析之后,为你开出一张仅适合你的个性化营养膳食方案,这个方案还将告诉你一些你身体的秘密——什么时候吃什么、吃多少、怎么吃;你的身体什么时候会发生怎样的改变、怎么发生、你怎么做才能最大程度地避免疾病的发生等等问题都可以在这个方案中找到答案。据此,你可以完全了解自己的身体,更好地维护自己的身体,从而有望拥有更加健康、科学、美好的生活。以上的说法听似天方夜谭,但目前正迅猛发展的营养基因组学可能将这一切变为可能。
2003年4月14日,人类基因组计划测序工作宣告结束,这标志着我们已获得了人类第一套完整的DNA碱基序列。从此,医学也进入了一个崭新的时代。人们开始在基因水平上认识疾病,寻求基因水平的治疗方案。当然也令上面文字所描述的那样,在基因水平指导我们的饮食成为可能。目前,科学家已证明了人类基因组的变异可导致人们对食物的产生不同反应。这也就是说,适合人群中某些个体的最佳膳食并不一定适合群体中的其他个体。这种不同最根本上是源于个体之间DNA序列的差异。同样,不同的食物也可以引起个体DNA信息表达的改变。营养基因组学就是基于此的一门学问,它研究的主要内容是各种食物中的营养是如何影响基因组,以及基因组是如何影响人体代谢的(图1-3)。
一、人类和基因
1. 人体的基本营养元素
人类是迄今为止地球上,甚至整个宇宙中唯一的智慧生物,这类特殊的生物以制造和使用工具、劳动及语言等高级活动为最主要特征。在短短几百万年的时间里,人类便成功地成为了地球的统治者。虽然人类的起源和真实的演化过程现在还不得而知,但至少有一点是确定的,那就是我们和同在地球上生存的其他各种生命形态有着千丝万缕的联系。这些联系又让我们不得不相信,地球上所有生命形态都源于共同的祖先,因为地球生命形态都拥有共同的生命密码——脱氧核糖核酸(NDA)。从这一点看,人类也和其它生物一样不那么特殊了,其一切生理活动也同样遵循着自然规律。
就维持人体基本生理功能而言,人体需要的基本营养元素有以下几种:碳水化合物、蛋白质、脂类、矿物质、维生素及水(图4-9)。
碳水化合物一般由碳氢氧三种元素组成,其中氢元素和氧元素的含量一般为2:1,这一点和水(H2O)一样,所以被称之为碳水化合物。但有一点必须说明,碳水化合物中的氢和氧绝不是简单地像水那样结合在一起。碳水化合物包含人体可以消化吸收利用的糖类、淀粉等,以及人类因缺乏纤维素酶而不能消化吸收利用的纤维素。碳水化合物进入人体后会被分解为最小单位的糖,即葡萄糖,被人体吸收利用。葡萄糖是大多数生物体的主要能量形式。可以说,碳水化合物是大多数生物体最主要的能量来源,同时也是人体最廉价的能量来源。
蛋白质主要由碳、氢、氧及氮四种元素构成,有时还含有一些如硫、磷、铁、锌及碘等元素。蛋白质是由20种氨基酸按照一定顺序组合而成的。蛋白质进入人体后会被分解成氨基酸而被人体吸收利用,这些氨基酸会被进一步地编码组装成人体自身行使各种功能的蛋白质。人体内不断进行的各种生命代谢活动都少不了蛋白质的参与,蛋白质是生命的物质基础。若单纯按照重量计算,蛋白质占人体重量的16%-20%,可以说没有蛋白质就没有生命。
脂类是由甘油和脂肪酸组成的三酰甘油酯,主要包含油和脂肪,其中常温下为液态的是油,常温下为固态的是脂肪,其主要组成元素有碳、氢、氧,部分还含有氮、磷等元素。脂类中的甘油比较简单,但脂肪酸的种类比较复杂,大体上可分饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸,这些脂肪酸一般由4至24个碳原子组成。自然界中最丰富的是混合的甘油三酯,食物中的脂肪98%属于混合甘油三酯。脂类也是生命的重要组成部分,如磷脂是细胞膜的重要组成部分,油脂是生物体代谢所需能量的重要贮存形式。
矿物质是指人体中除了碳、氧、氢、氮等元素以外其它60多种元素的统称,也被称之为无机盐,如我们摄入的食盐等。各种矿物质也是构成生物体的重要原料,如骨骼、牙齿等含有大量钙、磷及镁等元素。矿物质不能提供能量,其总量(按照总质量计算)也低于5%,但是矿物质是维持生物体酸碱平衡和正常渗透压的必要条件。人体代谢中,矿物质会通过各种途径排出体外,所以我们必须通过饮食补充。
维生素又叫维他命,是人体不可缺少的一种营养素,是维持人体生命活动必须的一类有机物质,也是维持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少,它们也不能在体内合成,必须由食物供给。维生素既不是构成机体组织的原料,也不是体内供能的物质,然而在调节物质代谢、促进生长发育和维持生理功能等方面却发挥着重要作用,所以人们把它称为人体中的黄金。
水是人体构成中含量最多的物质,超过人体的50%。
营养基因组学
营养基因组学(nutritional genomics或nutrigenomics)是一门研究食物是如何影响个体遗传信息表达,以及个体基因如何进行营养物质、生物活性物质代谢,并对这一代谢过程作出何种反应的学问。从这个简单的定义中,我们可以看到所谓“营养基因组学”实际上包含了两大方面的内容:一是食物,即各营养元素对基因信息的影响;二是基因对各营养素代谢的响应。常识告诉我们,有时候同样一种食物,有些人吃了没什么问题,另外一些人吃了则会有问题,其根本原因在于个体之间的差异,而这个差异从根本上说很可能是由个体之间的基因差异决定的。
食物引起遗传信息表达的改变以及基因型差异造成不同的代谢谱是营养基因组学的中心理论,这一理论真实地反映了食物和健康之间的关系。由于基因测序技术的不断进步,高通量、低价格的测序成为一种可能;同时人们对健康永不停歇的追求,最终让人们开始思考、研究基因序列与健康之间的微妙关系。人类基因组计划的完成让我们翻开了人类遗传“天书”的第一页,让我们了解了地球生命系统同一性的同时,也让我们知道了物种之间、同种生物个体之间的差异。我们来自同一个祖先,但我们又是那么的不一样,从基因水平上讲,我们每个人都是独一无二的。
简单点说,营养基因组学的内容就是研究营养素是如何影响基因组以及基因组又是如何影响人体代谢的。
二、营养素和基因表达
近10年的研究已证实,食物(营养)中的大量或微量元素都能通过激素作用的方式单独控制基因表达。人体主要营养元素中的脂肪酸、胆固醇和葡萄糖及葡萄糖代谢产物、脂溶性维生素等都可以通过转录因子(transcription factor)来调节基因的功能。转录因子实际上是一类拥有特殊功能的蛋白质,它们能与基因5`端上游特定序列专一性地结合,从而保证目的基因以特定的强度在特定的时间与空间表达。
1. 固醇调节元结合蛋白和糖类应答元结合蛋白
近期有研究表明,多不饱和脂肪酸能阻止几种饱和脂肪酸合成有关肝基因的表达。多不饱和脂肪酸通过调节几种活跃的转录因子,发挥其在基因表达上的作用。固醇调节元结合蛋白(SREBP)和糖类应答元结合蛋白(ChREBP)是两种重要的转录因子,目前研究也较为深入。
SREBP控制着30种以上的基因的表达,这些基因被证实与人体内源性胆固醇、脂肪酸、甘油酯和磷脂的合成有关。SREBP有三种亚型,分别是SREBP -2、SREBP-1a及SREBP-1c,其中1c的生理作用最强。三个亚型中1a和1c被同一基因编码,不同的是,这段基因中的外显子通过选择性拼接并选择不同起始位点作为转录起始位点。这些转录因子是如何响应体内胆固醇等营养素变化的呢?原来体内的胆固醇、胰岛素/葡萄糖和多不饱和脂肪酸的分子数量水平通过反馈抑制它们自身的蛋白水解而控制成熟的、可以正常发挥转录因子功能的SREBP的形成。
ChREBP是糖类诱导特定的生脂基因(lipogenicand myogenic gene)表达所必须的,这些生脂基因控制着人体内将碳水化合物转化为甘油三脂的过程。日常生活中,有些人虽然主要吃谷物制品,很少吃大鱼大肉,但是仍然很胖,究其原因,就是这种生脂基因过度表达的结果,碳水化合物被大量转化成了脂肪在体内储存了起来。研究表明,在缺乏胰岛素的情况下,营养素本身似乎就能诱导调节几种糖酵酶和脂肪生成酶的表达,ChREBP也可以起到调节作用(图10)。
SREBP和ChREBP都参与了营养素和激素对编码葡萄糖代谢和脂肪生长中某些酶的基因调控,同时它们又共同参与调控了重要的生脂基因。从这个方面讲,某个人是否会长胖,除了受到目前已确定的某些肥胖基因影响之外,同时还受到营养元素供给的影响。
2. 核受体
细胞核内的受体可以直接或间接地应答脂溶性营养素及其代谢物,进而进行调控基因表达。核受体的结构比较复杂,目前研究人员正在深入研究其功能及与各营养素之间的关系。研究人员通过对肝脏X受体、法尼醇X受体及炎症反应中的核受体等多种核受体的研究,已证实核受体是一种有效的代谢传感器。
3. 维生素A和维生素D
人体重要的营养素维生素A和D被证实也能有效影响基因表达。如维生素A的衍生物类维生素A能影响碳水化合物、脂肪酸和胆固醇等多种多样的新陈代谢的信号途径。同时,类维生素A在胚胎形成期以及细胞增殖、分化和凋亡过程发挥了重要作用。此外,类维生素A还控制着各种各样的激素应答基因。
维生素D的生物激活形式1,25-二羟基维生素D3[C1] 能与维生素D受体交互作用,进而促进钙元素在体内的稳定。因此,可以说,维生素D的生物激活形式是人体钙元素新陈代谢的重要调解者。人体的骨骼、肾脏、肠、脑、心脏、胰腺、皮肤、淋巴等各处都发现有维生素D的受体,正是有了这些受体的存在,维生素D 才能发挥作用。维生素D能增加肠对钙的吸收和调节骨骼中的钙元素,可以说维生素D在整个矿物质代谢中发挥了重要作用。
4. 植物雌激素
植物雌激素的发现比较有意思。1940年,人们偶然发现一些牛羊等食草动物吃了含有红三叶的草后出现了不孕,而且怀孕的牛羊常常会流产,小牛、小羊会提前发情。于是人们认识到,这些植物中可能存在某种具有动物雌激素的物质。到了1960年前后,人们从三叶草中分离得到了异黄酮芒柄花黄素(isofavones formononetin)和鸡豆黄素A(biochanin A),这就是第一批被确认的植物雌激素(图11)。
进一步的研究发现,这些植物雌激素的化学结构与哺乳动物的某种雌激素化学机构比较相似。雌激素受体能以同源或异源二聚体的方式直接与DNA结合或与其它DNA转录因子形成复合物,从而调节基因的表达。由此我们可以看出,本来是作为食物摄入的营养素,却可以模仿雌激素而发挥某些特定的功能。这样说来,我们在摄入某种未知或低含量营养素的时候,我们的基因表达方式可能就在悄无声息中发生了改变。
三、母体营养:营养和表达调控
在我们出生之前,每个人的DNA序列在父母精卵结合的那一刹那就已经确定了。出生后,我们很难通过短期的外在影响来改变我们的DNA序列,从而改善我们的基因。当然,目前生命科学界正研究的基因治疗可能可以在某个局部开始改善或修正某些基因序列从而治疗某些特殊的疾病。
人类饮食营养素变化很大,其中包含了大量用于甲基代谢的营养素。最近有科学研究表明,我们可以通过食物(营养素)调节胚胎及其早期发育,这种调节甚至可以改善基因表达。在不涉及DNA序列变化的情况下,实现基因表达方面的可遗传改变,让人们兴奋不已,这也是现在表观遗传学的主要研究内容之一。这些可遗传的改变包括酶促DNA甲基化和组蛋白修饰时所伴随的改变,以及染色质结构的其它修饰。
所有营养素都可能对基因表达产生一定的影响,许多营养素在胚胎发育过程中所起到的作用可能远远大于成年后。由此可见,那些孕育宝宝的妈妈们的营养素摄取对胎儿的重要性就可见一斑了。为什么儿女们的饮食习惯或生活习性与生俱来就会和母亲更为接近,或许可以从这里找到答案(图12)。
1. DNA甲基化
甲基代谢依赖食物中的叶酸、蛋氨酸、锌及维生素B12等,这也是为什么孕期女性需要口服补充叶酸的原因。DNA和组蛋白的甲基化是表观遗传学调节的主要部分。DNA甲基化(DNA methylation)是最早发现的基因修饰途径之一。在甲基转移酶的催化下,DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶。甲基化位点可随DNA的复制而遗传,因为DNA复制后,甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。由此可见,DNA的甲基化可引起基因的失活,而去甲基化过程可以让失活的基因再度拥有活性,这就好比给DNA序列上的某些功能单元序列装上了开关(图13)。
最近的科学研究表明,包括人类在内的哺乳动物一生中的DNA甲基化水平会经历两次显著变化。第一次发生在受精卵最初几次卵裂中,去甲基化酶清除了DNA分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志;第二次发生在胚胎植入子宫时,一种新的甲基化遍布整个基因组,甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一旦建成,即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA甲基化传递给所有子细胞DNA分子。从这个角度看,孕育最早期对胎儿来说至关重要。营养和代谢对胚胎和胎儿发育非常重要,一些母体效应可对后代终生,甚至是下几代都产生影响(图14-15)。
不过,自然界中的生物尤其是动物总是趋向并且擅长早期繁殖,因为大多数动物(有些物种几乎是全部个体)在它们还没来得及衰老前便会被它们的天敌,或寄生虫或细菌病毒猎杀。因此,动物在分配营养素等有价值的资源时会优先用于繁殖,即胚胎会最大程度利用母体的营养素。当营养素不足时,动物将在短期存活和生殖之间进行分配;当营养素充足时,动物将更多的用于生殖目的。显然,让个体存活的更久一些,还是更早产生更多的后代,后者更能体现营养素对该物种的实际意义。
2. 与人类生殖相关的表观遗传作用
研究表明,人类的母体效应和表观遗传不如我们的实验动物啮齿类那样明确,但人类可能也有类似现象发生。如幼年癌症很可能就是由于胎儿发育阶段有一个甲基化的不当遗传或丢失造成的。又如过敏性哮喘也可能是由于胎儿或新生儿继承了DNA表观遗传模式,胎儿基因在幼年时期持续表达而造成的。有研究表明,经过细胞核移植等早期操作处理可以引起小鼠的表观遗传改变,因此我们有理由相信人类辅助生殖的组织培养条件和其它操作处理也可能会影响儿童的表观遗传。所以,选择人工辅助生殖还是有一定潜在风险的(图16-18)。
2013年7月28日,《Nature》杂志报道了由中外科研人员合作的科研成果,该研究利用单细胞表达谱研究的RNA-seq技术,对人胚胎早期发育各阶段全基因组RNA转录谱的系统分析,发现在胚胎发育早期各阶段中存在着父亲或母亲来源的单等位基因表达差异。同时,运用加权基因共表达网络分析(WGCNA)显示胚胎早期发育各阶段中的细胞周期、基因调控、蛋白质翻译以及代谢通路的转录变化是以分步进行的方式按顺序发生,并明确了该机制在物种间保守存在,仅在发育特异性和时序上有所差异,证明了哺乳动物早期胚胎发育进化上的共性。
四、T2MD(2型糖尿病)
1. 认识T2MD
2型糖尿病原名“成人发病型糖尿病”,多在35~40岁之后发病,占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失,甚至有的患者体内胰岛素产生过多,但胰岛素作用效果较差,患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。
与1型糖尿病一样,2型糖尿病具有复杂的遗传因素,目前与2型糖尿病有关的基因多达二十几个。肥胖、高热量饮食、体力活动不足及年龄的增长是2型糖尿病最主要的环境因素,高血压、血脂异常等因素也会增加患病风险。与白种人及亚洲人比较,2型糖尿病更容易在土著美洲人、非洲-美洲人及西班牙人群中发生(图19)。
2. T2MD背后的秘密
自受精卵开始,新的生命就继承了不同的基因组合及其特异性的表观遗传修饰,每一个个体生来就对2型糖尿病及其它各种慢性疾病具有独特的易感性。一个人并不是非要等到30岁以后才能知道他是否具有患2型糖尿病的可能,一切都是“命中注定”的。我们生而不同,当然出生后的生存生长环境也极大地影响着如2型糖尿病这样的疾病的发生的风险。
作为生物体的我们必须不断地摄入各种营养素。不同膳食结构所包含的不同组合的营养素在一定程度上会改变某些疾病的发病几率和严重程度,也就说膳食中的热量摄入或其它特殊化学物质直接或间接地影响了引起慢性疾病的基因表达。当然遗传背景的改变也影响着营养物质的代谢。许多膳食中的化合物是多种转录因子的配体,膳食中的化学物质也会直接影响蛋白质和酶的活性。
就2型糖尿病而言,环境因素其实比饮食的影响更重要。通常情况下,细胞因子的水平对环境变化十分敏感,它能够反映蛋白和RNA表达的变化。有些环境因素在我们看来非常普通,如每日整体睡眠时间及睡眠的连续性、能量摄入及消耗的平衡状态、体力活动、大气氧分压、应激等心理因素、茶水及其它饮料的摄入等,都可影响我们如2型糖尿病等慢性疾病基因的表达水平。
五、追求最理想的食物
经过长时间的流行病学调查,以及有关营养对于慢性病预防方面的研究,结合现代基因测序技术的高度发展,科学家们已将遗传信息与食物、健康进行了对应性研究。我们可以吃得更健康,可以按照自己的遗传信息确定自己的理想食物。目前,科学家们已经尝试使用基于遗传信息的不同膳食方法来治疗高胆固醇血症患者。
1. 我们怎么样吃更健康呢?
减少总脂肪的摄入量已成为共识。科学家们推荐,总脂肪摄入量应该减少至总能量摄入量的30%或更少,这样可以减少冠心病(CHD)和癌症的发病风险。研究表明,多不饱和脂肪酸与CHD发病率呈负相关,有效摄入ω-3脂肪酸可以减少突发性死亡的可能性,所以每周吃一次鱼吧。反式脂肪酸的大量摄入提高了CHD发病相关炎症标志物的水平。减少食物中脂肪(这里主要是指动物性脂肪)的摄入可能还会减少乳腺、直肠结肠以及前列腺癌症的发病率。高脂肪会导致体重超标,这也是很多疾病和死亡的又一大诱因。
多吃杂粮粗粮,少吃精制食物。
说完了脂肪,我们来说说碳水化合物。人体需要的能量大致是恒定的,减少了总脂肪摄入量必然带来碳水化合物摄入量的增加。粗粮食品中含有膳食纤维及各种微量营养素,但在精制过程中膳食纤维及各种微量营养素丢失了。如在白面粉标准精制加工过程中,约有60%-90%的维生素B6、维生素E、叶酸和其它营养素丢失了。精制食品与较少加工的全谷物食品相比,使用精制食品后血糖水平反应会更高,这加重了血糖负荷,进而会导致血浆胰岛素水平的快速升高,从而带来一些不好的代谢效应。有研究表明,摄入较多精制淀粉和糖类,尤其是在摄入较少膳食纤维时,容易增加非胰岛素抵抗型糖尿病和CHD的发病风险。一些前瞻性研究还表明,摄入较多的谷物纤维对结肠癌有降低发病风险的预期作用,当然多纤维膳食的确能够减少便秘的发生。
用豆科植物、鱼类及家禽等替代红肉作为膳食蛋白的来源。蛋白质在某种程度上是可以替代碳水化合物的,如肉食性动物基本上不摄入碳水化合物。研究表明,蛋白质替代碳水化合物后可以有效改善血脂。蛋白质的具体来源可能对身体长期健康有着重要影响。与蛋白质相比,不同食物源中的其它成分可能起到更为重要的作用。如前文提到的多吃鱼肉可以降低CHD的发病风险就是一个很好的例子。又如大豆不仅含有丰富的植物蛋白,同时还含有大量多不饱和脂肪酸。与牛、羊等红肉相比,家禽的白肉中多不饱和脂肪酸含量也明显较多。以上提到的两个例子中,多不饱和脂肪酸也许是一个关键,但是具体是如何发挥作用的目前仍然不是很清楚。
多吃水果和蔬菜。很多人认为,多吃蔬菜和水果可以降低癌症及心血管疾病的发病风险。但是也有研究发现,癌症的发病率与是否多吃蔬菜水果关联很小或无关联。但是有一些好处已证实,如番茄中的番茄红素的确可以降低前列腺癌的发病风险;摄入较多的蔬菜可以降低血压,这主要是钾离子在起作用;绿叶蔬菜中的类胡萝卜素、叶黄素、玉米黄素与白内障的发病风险呈负相关。
补钙别忘了维生素D。钙是人体骨骼的重要元素,因此我们要保证每天有充足的钙摄入,但是钙的作用与维生素D的作用是分不开的。钙元素的有效摄入还具有一定的降血压作用。就普通人而言,摄入较多的绿叶蔬菜和其它蔬菜就可以满足钙的需求量,当然对于正在生长的儿童和孕妇而言,钙元素的摄入量就需要大大增加了(图20)。
2. 理想膳食和生活方式改变的影响
由于个体差异,每个人都会有适应自身的理想膳食,并且同一个人在不同的身体发育阶段对各营养元素的需求也各不相同。这些饮食同时还受到地域差异、气候差异的影响。就同一种食物而言,不同地区产出的同样的食物,其含有的微量元素也不尽相同,加之烹饪的方法千差万别,各营养元素的保留程度也不一样。
因此,很难找到一个完全理想的膳食谱。不过只要我们遵循了以上提到的一些基本原则,我们就可以最大程度地减少由于食物带来的各种风险。在降低饮食风险的同时,生活方式对身体健康的影响远远大于膳食带来的影响。也有最新研究表明,积极运动在某种程度上也可以影响DNA甲基化水平。乐观向上的心态、积极健康的运动对我们的健康维系非常重要。
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