马文斌 教授
北京协和医院神经外科主任，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员，中国胶质瘤协作组组长。
胶质瘤临床现状：
2002年前，诊断GBM后患者MS少于1年，5yr-SR低于3%（USA）。而STUPP方案后，无进展生存期为6.9个月，绝大多数GBM在6-11个月复发-进展。
恶性肿瘤的十大特征：
1、自给自足的生长信号；2、抗生长信号的不敏感；3、抵抗细胞死亡；4、潜力无限的复制能力；5、持续的血管生成；6、组织浸润及转移；7、避免免疫摧毁；8、促进肿瘤的炎症；9、细胞能量的异常；10、基因组不稳定和突变。
肿瘤系统治疗化疗/分子靶向治疗/免疫治疗：
1、传统的化疗方法能够用于各类肿瘤，通常是采用具有很强细胞毒性的小分子药物，攻击增殖速度较快的肿瘤细胞。化疗的优点是具有较强的普适性，目前仍是治疗肿瘤的主要方法。但化疗的缺点也明显，增殖快的骨髓造血细胞等正常细胞也易于受到药物攻击；其次在临床中通常不考虑患者个体间差异。
2、分子靶向治疗是在细胞分子水平，特异性选择致癌位点相结合发生作用，影响肿瘤发生、发展中起关键作用的靶分子及其调控的信号转导通路，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，达到治疗肿瘤的目的。
3、肿瘤的免疫治疗——应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，以激发和增强机体的抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注到宿主体内，协同机体免疫系统杀伤、抑制肿瘤的生长。
分子病理指导下的GBM细胞毒化疗：
1、NOA 8 & Nordic：老年GBM治疗，diMGMT有预后与预测疗效作用；
2、DIRCTOR：剂量增强方案治疗Rgbm时，MGMT启动子去甲基化是预后获益的分子标记物；
3、EORTC 26951：AO起源人群行PVC化疗时，MGMT-STP27甲基化状态能够预测OS、PFS获益；
4、EORTC 22033：DLGG高风险人群，不管1p/19q是否联合缺失，muIDH且具较高MGMT评分者才能从TMZ化疗中获益。
目前已完成III期临床药物试验的重要分子靶向药物：贝伐珠单抗、依维莫司、尼妥珠单抗。
一、抗血管生成靶向药物——贝伐珠单抗
研究结果：
1、抗血管药物与非抗血管药物相比，并不能有效提升高级别胶质瘤（HGG）患者的生存时间（OS）；
2、两者对比，抗血管药物可以明显提升HGG的肿瘤无进展生存时间（PFS）；
3、化疗药物加抗血管药物与单用化疗药物相比，并不能有效提升HGG的OS；
4、化疗药物加抗血管药物与单用化疗药物相比，可以明显提升HGG的PFS；
5、抗血管药物对患者生活质量的影响仍有争议。
6、与非抗血管药物相比，贝伐单抗（抗血管药物的一种）具有比较理想的副作用。
临床研究的结果支持贝伐珠单抗在GBM中的运用：
在复发GBM，贝伐珠单抗较历史对照显示出明显的临床获益：基于2009年公布的II期BRAIN研究的结果，贝伐珠单抗目前已被包括美国在内的全球近40个国家批准用于复发GBM治疗。
后期数据再分析、再研究得到新的结论：
1、不同的分子分型对BEV治疗nGBM/rGBM的预测作用；
2、不同的分子分型对BEV治疗转录组学改变有所不同；
3、利用基因表达谱对BEV治疗效果进行预测；
4、影像学标志物能够预测BEV疗效。
二、AKT/PTEN/Mtor通路抑制剂——Evervlimus
1、结节硬化症（TSC）是一种遗传疾病，为TSC1或TSC2基因突变的结果；其基因突变会导致mTOR信号通路异常地高度激活；
2、结节硬化症20%者伴有室馆膜下巨细胞性星形细胞瘤（SEGA），常于幼年和青少年发生；
3、预测依维莫司治疗可能对无症状的、有双侧肿瘤和较大损伤可能的、或儿童SEGA更有效；
4、SEGA患者使用依维莫司（口服3mg/m2/d）6个月，肿瘤体积逐渐减小了>30%；
5、口服依维莫司相对安慰剂使>50%的SEGA患者的肿瘤体积减小了35%。
2013年Lancet发表的一项研究结论：
本研究结果支持使用依维莫司治疗结节性硬化伴室馆膜下巨细胞性星形细胞瘤，另外，该药表现出对于结节性硬化其他方面具有疾病改善功效。
AKT/PTEN/mTOR通路抑制剂——Temsirolimus：
对初治分子病理为umMGMT的nGBM患者，治疗前肿瘤组织中有mTORSer2448磷酸化者，能够从Temsirolimus治疗中生存获益。
三、EGFR单克隆抗体——Nimotumab尼妥珠单抗
1、特异性阻断EGFR信号通路；
2、介导ADCC和CDC等免疫效应；
3、导致EGFR内吞和降解。
在GBM患者中，umMGMT占多数，该类患者中如存在Akt或MTORC1信号激活，尼妥珠治疗可能获益。当研究队列用P-RPS6做为激活MTORC1作为标记物，可以发现尼妥珠在全组获益的趋势。使用候选预测分子标记物进行患者队列选择，可以作为今后尼妥珠及其他EGFR、mTOR 抑制剂临床应用研究的基础。
胶母细胞瘤II期临床试验重要的分子靶向药物：瑞戈菲尼、伊尼帕利布、硼替佐米、维罗非尼、奥那妥珠单抗、ABT-414、CAN008。
一、多靶点酪氨酸激酶抑制——Regorafinib瑞戈菲尼
瑞戈菲尼为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路，如VEGFR1-3、PDGFR、FGFR，血管生成素受体TIE-2、酪氨酸激酶受体、受体酪氨酸激酶基因、白血病致病因子1、BRAF基因等蛋白激酶的活性，因此，其能阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。
瑞戈菲尼于2012年9月获得美国FDA批准，用于治疗既往接受过标准治疗的转移性直结肠癌（mCRC）患者，以后相继获批用于接受标准治疗失败后胃肠间质瘤、原发性肝癌患者。
一项II期临床试验结果显示：与洛莫司汀相比，应用瑞戈菲尼治疗的患者总生存获益。
REGOMA显示瑞戈菲尼在复发的胶质母细胞瘤中具有令人鼓舞的整体生存优势，可能是一种新的潜在的治疗药物，应该进行进一步的III期研究。
二、PARP抑制剂——Iniparib依尼帕利布
PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制剂常常和BRCA突变联系在一起，PARP抑制剂的作用机制是阻断DNA单链的修复，而含有BRCA突变的肿瘤细胞由于缺乏BRCA编码蛋白而无法通过同源重组来修复DNA双链断裂，最终导致肿瘤细胞死亡。
Iniparib联合TMZ同步放化疗+辅助化疗治疗初治胶母细胞瘤，患者耐受性良好，Iniparib每周用量可以达到17.2 mg/kg。对比历史数据，试验组中位生存时间有明显延长，提升该治疗模式有潜在抗肿瘤效应，在其他治疗疗效研究前，药物剂量优化应予进行。
三、蛋白酶体抑制剂——Bortezomib
1、泛素-蛋白酶体途径（UPP）是生物体内除溶酶体途径以外，另一个重要的细胞内蛋白质水解通路。水解过程由蛋白泛素化和蛋白质水解两部分组成。水解蛋白主要发生在26S蛋白酶体（2个19S复合体+20S蛋白酶体）。
2、与癌症相关性：蛋白酶体可以通过水解太快细胞内短寿命蛋白，如NF-KB，P53，C-moc，cyclin A等，间接调节细胞有丝分裂周期、细胞凋亡、信号转导、蛋白跨膜定位等。
3、基因组不稳定性和快速增殖性使得肿瘤细胞更加依赖于蛋白酶体移除错误折叠或损伤的蛋白质，事实上，原发性肿瘤中蛋白酶体水平和活性远高出正常组织。
近年，蛋白酶体抑制剂在抗肿瘤领域受到重视——如硼替佐米、卡非佐米、Marizomib于2015年被FDA批准为孤儿药用于胶母细胞瘤治疗研究。
硼替佐米抑制了细胞黏连、血管新生、和细胞因子介导的胞间通讯，从而影响肿瘤微环境。此外，硼替佐米还可抑制NF-kappaB通路，有着化疗增敏的效果。
四、BRAF抑制剂——Vemurafenib维罗菲尼
药物机理：
1、BRAF基因是丝氨酸苏氨酸激酶的RAF家族（ARAF\BRAF\CRAF）的一员，是一种致癌基因，其产物蛋白叫B-raf蛋白，为RAS-RAF-MEK-ERK-MAP胞内信号通路的参与者，对细胞增殖、分化、凋亡和存活有着至关重要的作用；
2、BRAF突变与人类15%的癌症有关，包括恶性黑色素瘤、乳头状甲状腺癌、直结肠癌、边缘型卵巢癌等；
3、CNS肿瘤中最常见的突变为BRAFV600E突变，导致B-raf蛋白中第600个氨基酸的发生谷氨酸（V）到缬氨酸的替换，使得其激酶活性大大提高。
一些研究结果：
1、BRAFV600E突变在小儿患者中发生率最高，成人患者中很少见。
2、其主要存在于局灶性/间变性PXA、神经节细胞胶质瘤（WHOII、III级），毛细胞型星形细胞瘤以及上皮样GBM中，而极少存在于弥漫型胶质瘤中。
3、维罗非尼是被FDA批准用于携带BRAFV600E突变的黑色素瘤治疗的BRAF抑制剂。
一项II期临床试验研究结论：
对于BRAFV600E突变的部分胶质瘤患者，虽然组织学不同导致抗肿瘤效率的不同，但有客观证据表明维罗非尼有抗肿瘤活性及时长持续性，对于原发脑肿瘤，优化维罗非尼治疗方案值得继续进行研究，并应确认不同组织型类型药物反应的不同驱动机制。
五、间质上皮转化因子（MET）通路抑制剂——Onartuzumab
HGF/c-MET通路：
间质上皮转化因子（MET）属于受体酪氨酸激酶家族成员，其天然配体为肝细胞生长因子（HGF），两者共同形成HGFc-MET信号通路。
正常情况下，c-MET与HGF的结合是维持正常生理功能所必须的，并且受到机体严密调控。
多种恶性肿瘤中存在HGFc-MET信号通路的异常活化。
通路的异常激活机制包括：
1、配体依赖途径：HGF的旁分泌和自分泌；
2、非配体依赖途径：c-MET基因的过表达、突变、扩增、异位、重排及抑制因子的缺失等。
3、MET的配体——HGF的过表达影响。
Onartuzumab奥纳妥珠单抗：
一种人源化的单克隆抗MET抗体，在临床前研究中证实，可抑制胶母细胞瘤的生长。
在HGF高表达的患者中Ona+Bev方案的治疗效果明显较好。
在uMGMT亚组的患者中，Ona+Bev方案的治疗效果明显优于BEV单药方案。
结论：在未经分层选择的治疗GBM时，没有更多的数据证明在BEV的基础上加用Ona相比Bev加用安慰剂能够得到更好的疗效；分子标志物探索研究提示高表达HGF和uMGMT亚群的患者对Ona+Bev联合治疗能够有所获益。
六、CD95L抑制剂——APG101/CAN008
1、封闭肿瘤细胞膜上的CD95L，降低肿瘤细胞的侵袭性生长。
2、封闭肿瘤细胞膜上的CD95L，减少活化T淋巴细胞（CD95+）的凋亡，增加抗肿瘤T淋巴细胞的数量；
3、封闭供应肿瘤组织的血管内皮细胞膜上表达的CD95L，减少活化T淋巴细胞（CD95+）的凋亡，增加抗肿瘤T淋巴细胞的数量。
已发表的研究结果：
在临床II期试验中到达了所有终点：
1、主要终点（PFS6）：达到了统计学显著性水平；
2、次要终点（0S）：CAN008延长了ITT人群的OS；
3、生物标志物阳性的患者存活时间出现了显著的高水平收益；
4、生物标志物能够预测对CAN008治疗的反应。
在使用CAN008治疗最长至2年的过程中：
1、没有观察到药物相关性严重不良事件；
2、CAN008的安全性状况良好并且耐受性极好。
七、Antibody-drug conjugates（ADC）抗体药物偶联物
抗表皮生长因子受体单克隆抗体-甲基澳瑞他汀F（MMAF）偶联物ABT-414
1、减少副作用；
2、避开了多种EGFR信号转导耐药机制；
3、跨过血脑屏障。
抗体药物偶联物——ABT-414
GBM中大约50%是EGFR扩增/激活的肿瘤；
EGFR扩增/激活的肿瘤中大约50%是activated EGFR variant III（EGFRv III）突变（EGFRde2-7）。
临床前试验：
1、ABT-414保留了ABT-806的结合和功能位点；
2、ABT-414在体外对高表达EGFR的细胞具有细胞毒性作用；
3、ABT-414在体外对EGFR野生型和EGFR突变的细胞具有不同的效果；
4、ABT-414在GBM模型中的效应。
临床试验：
1、2017年ASCO公布EGFR扩增的126名rGBM其中47%EGFRIV突变阳性。应用ABT-414的有效性与安全性的结果。
2、合并性分析了ABT-414单药治疗或联合TMZ治疗的患者；
3、纳入合并分析的rGBM患者的客观有效率达10.4%，（1.7%的CR和8.7%的PR）。6mPFS达27.1%，mOS达8.5个月，6月的疾病控制率达52%。
4、最常见的ABT-414相关副反应仍为眼部毒性（87%），但是该毒副反应是可逆的。
2017年SNO会议上公布了ABT-414联合TMZ治疗EGFR过表达的复发GBM的II期临床实验结果。单独ABT-414组VS单独化疗组（TMZ或CCNU），两组OS未见显著差别；相比之下联合治疗组（ABT-414+TMZ）生存有获益趋势，（HR0.7，95%CI0.50-1.02，P=0.06）。mMGMT与umMGMT组有所不同。
美国版精准医学的脉络：构建基于生物学大数据的生物医学研究知识网络，建立新的疾病分类体系，从而定义新型疾病或对疾病进行分子分型和药物分层，进而实现疾病的精确诊断和准确治疗。
只有在大数据的基础上进行分子分型，找到预测特定肿瘤靶向治疗的特定分子影像标记物，才能进行真正意义上的靶向治疗。
根据马文斌教授学术报告编辑整理
编辑：董晓慧
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