PD-1/L1或CTLA-4这类检查点抑制剂的抗体至今临床已15年有余，伴随其较好的抗肿瘤作用，其炎症毒性也是临床用药的关注重点。炎症症状大多在治疗后的几个月内就能产生，可以发生在单独器官，也可以是系统性并发。截止目前报道，几乎所有器官都有可能发生炎症毒性，但最常见的是屏障组织，如皮肤、胃肠道、肝脏、呼吸上皮；也有报道，内分泌器官（如甲状腺炎）、关节炎症等。大部分炎症症状没有生命危险，但少部分诱发心肌炎、神经毒性的患者有致死风险，且病情进展急速。
近期来自哈佛医学院的一篇Cell综述对该炎症毒性进行了分类及发病机制讨论。文中将毒性分成两类，一类是有寄生微生物且寄生T细胞的屏障器官，二类是无菌性且T细胞较少的器官（如内分泌器官）。（图1）
屏障器官的炎症毒性重点剖析了结肠炎并发症的机制，大概涉及3个方面：效应T细胞激活与招募、Treg功能失调、髓系细胞活化。（1）T细胞：在结肠炎反应的患者活检中发现，增生的CD8+T细胞表达IFNγ、颗粒酶，还有PD-1、CTLA-4，且其TCR的克隆型与组织寄生的T memory cell一致；另发现增生的T细胞还表达CXCR3，响应于肠炎相关的髓系细胞。这两点结合在一起可以说明，在实施PD-1抗体治疗后，肠道寄生性记忆T细胞激活，由此产生了系列细胞因子和趋化因子诱使招募更多的T细胞涌入肠道，造成炎症。但其它屏障器官（如皮肤、肺）是否是类似机制将有待更多数据验证。（2）Treg细胞：虽然伊匹单抗显示可以清除Treg，但是在患者出现肠炎反应时的立即活检结果中发现，Treg并未完全清除（理应有控制炎症的作用），加之IL-10分泌水平下降，因此残留的Treg是否还具有正常功能值得思考。（3）髓系细胞：经单细胞测序发现，伴肠炎毒性的患者其转录组水平发生了变化。在IFNγ的作用下，活化后的髓系细胞表达TNF-α、OSM、IL-1β炎性物质，并表达CXCL9/10趋化因子，该趋化因子进一步诱导外周T细胞浸润肠道，引发炎症。
无菌性器官的炎症毒性发病率较低，主要涉及B细胞介导的自免并发症、感染病史产生的T记忆细胞。就B细胞而言，检查点毒性产生的自身抗体并不是临床诊断的常见抗体，在桥本甲状腺炎并发症患者中没有找到，在免疫性肝炎中也没找到，这提示机体产生的抗体识别了新抗原，但在一部分神经肌炎并发症患者中倒是可以检测到自身抗体（抗乙酰胆碱受体抗体）。就T细胞而言，通常无菌性器官的寄生性记忆T细胞很少，如果产生并发炎症极有可能与自身反应性T细胞的激活有关，比如糖尿病并发症患者体内可以查到特异性识别胰岛的T细胞。
此外，文章还比较了检查点肠炎和常规溃疡型肠炎的区别、检查点糖尿病和常规I型糖的区别，以期找到该类炎症毒性与常规炎症疾病的差异之处。
溃疡型肠炎和检查点肠炎的临床症状很相似，但检查点肠炎发病更快。单细胞测序和组织活检发现，溃疡型肠炎含有更多IL17+CD8+T细胞，其受体IL23R的多态性是该类型肠炎致敏的主要因素；而检查点肠炎含有更多IFNγ以及诱导的相关髓系细胞活化基因。
I型糖尿病T1D和检查点糖尿病因β细胞破坏而需要胰岛素补充治疗。从发病表现看，T1D发病缓慢，检查点糖尿病则发病迅速且伴有低血糖、酮酸中毒、β细胞功能完全丧失。这种快速发病提示组织内早就含有自身反应性T细胞，以至于快速引起T细胞扩增炎症。这种猜测同样适用于快速发病的心肌炎，这说明病史预警作用的重要性。从自免抗体看，95%的T1D患者含有至少1种识别自身抗原的抗体，而检查点糖尿病患者仅40%群体含有类似水平；此外，T1D患者大部分携带HLA-DR/Q等易感基因，而检查点糖尿病患者没有明确界定，有待进一步研究。
所以综合看，这两类检查点毒性都存在发病快的特点，与临床相似病症存在明显差异。
炎症毒性的治疗目前没有标准方案，但却迫在眉睫，因为要考虑该类治疗是否会影响肿瘤生长。基于多项回顾性分析，文章根据药物机制将并发症治疗分成4类：糖皮质激素抑制、炎症因子阻断、T细胞迁移阻断、共刺激信号抑制。
肿瘤的检查点治疗是为了释放T细胞抑制，但患者的免疫水平、病史存在差异，这就导致使用PD-1/L1或CTLA-4类抗体出现了各种炎症毒性（图2），以至于停药或增加抗炎治疗而降低肿瘤杀伤效果。为了提高肿瘤治疗水平，还需投入更多研究到检查点抑制剂的使用中。
下表2总结了截止目前上市/临床阶段靶向IL-6、IL-1β、α4β7、TNF-α的抗体及融合蛋白。虽然这些药物的临床应用主要集中在肠炎、风湿、糖尿病、多发性硬化等损伤性炎症或自免性炎症中，以及当下COVID-19引起的细胞因子风暴中，但结合文章对多项临床实验的回顾性分析以及机制探讨，IL-6、α4β7有望在检查点免疫治疗中实现突破，从竞争概况看，这2个靶点还不是很拥挤。尤其是α4β7靶点，在一项复发/难治性肠炎的临床实验中优于TNF-α拮抗剂。由此看，后PD-1时代的竞争将出现更多差异化。
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