来源：《中华关节外科杂志(电子版)》
作者：南方医科大学第三附属医院
于杰 曾春 蔡道章
骨科大手术包括全膝关节、全髋关节置换及髋部周围骨折所行手术。一方面行骨科大手术的患者术后因静脉血流缓慢、静脉壁损伤和血液高凝状态等原因，往往具有较高的血栓形成风险，易发生下肢深静脉血栓(DVT)或肺栓塞（PE)即静脉血栓栓塞（VTE)，严重影响术后的恢复甚至 有致死风险，基于此原因，围手术期抗凝不容忽视。另一方面，骨科大手术围手术期出血风险较高，抗凝虽能较好地预防血栓，但同时也增加了骨科大手术围手术期本身存在的出血风险，故抗凝与出血在围手术期须达到一种平衡，以获得最好的抗凝效果及最小的出血风险。
骨科大手术一方面由于手术本身的创伤、术后卧床及制动患肢等原因，往往具有较高的血栓形成风险，研究表明，不进行任何形式的血栓预防，术后静脉血栓栓塞(VTE)包括深静脉血检(DVT)和肺栓塞(PE)发生的危险性高达40%~60%。
根据现行的国内外骨科大手术血栓预防指南，目前血栓预防措施主要包括基本预防、物理预防和药物预防三种。一项比较物理联合药物与单独物理或药物预防VTE临床效果的荟萃分析显示联合预防能够降低DVT发生的危险性，目前药物依然是血栓预防的主要方法。2011年美国骨科医师学会（AAOS)及2012年美国胸科医师学会(ACCP)均发布指南推荐行骨科大手术的患者接受10~14d的抗血栓药物治疗。另一方面，手术会影响包括血管、血小板、凝血因子等在内的凝血系统，导致围手术期出血风险增高，而一些抗凝药物在降低血栓形成风险的同时也增加了出血风险。下面就将目前临床上常用的止血和抗凝药物的药理特'性、使用方法及优缺点等进行综合分析，以期能为骨科大手术围手术期止血及抗凝药物的选择提供参考。
目前临床上常用的止血药物主要针对凝血或纤溶过程发挥作用。
(一）作用于凝血过程的药物
1.维生素K。维生素K作为辅酶参与肝脏合成凝血因子的活化过程，缺乏维生素K时，肝脏合成的凝血物质将无凝血活性，导致凝血功能障碍，引起围手术期出血增多。用法用量：肌肉或深部皮下注射，每次10mg，每天1~2次，24h总量不超过40mg;静脉注射，每次10mg，给药速度每分钟不超过1mg。如行骨科大手术的患者术前长期服用香豆素类（如华法林)抗凝或水杨酸类药物，可术前应用维生素K纠正凝血功能。一项关于维生素K在髋部骨折患者术前使用临床效果的回顾性研究发现，该研究纳人的患者既往均有心房颤动病史均在使用华法林进行预防性抗血栓治疗，研究发现术前使用维生素K(口服或静脉注射）的患者达到国 际标准化目标值及术前准备所需时间均较对照组明显缩短，并且前者在院时间也显著性减少。
但由于研究纳入的患者过少，在术后术腔引流量及所需输血量方面，二组之间并没有显著性差异，所以关于维生素K在骨科大手术的使用有待于进一步进行大样本量的前瞻性随机试验研和。维生素 K在肝内代谢，经肾脏和胆汁排出，应用维生素K时的不良反 应主要发生在静脉注射时，表现为面部潮红、出汗、血压下降 甚至休克，一般肌肉、口服或深部皮下注射时不良反应较少。
2.凝血酶。凝血酶是从猪、牛血提制而成、经激活而获得的无菌冻干制剂，能够直接作用于血液中纤维蛋白原，使其转变为纤维蛋白，加速凝血过程。此外，还能够促进上皮细胞有丝分裂，加速创伤愈合。该药为局部，止血药，与创面直接接触发挥止血作用。一项系统评价凝血酶在 全膝关节置换术中临床效果的研究发现以凝血_基础的 止血剂能够减少血红蛋白的降低量以及手术总出血量，并且切口感染、DVT及PE的发生率与对照组没有显著性的差异。行骨科大手术的患者如肝肾功能较差，不宜使用其它止血药物，可考虑使用局部外用的凝血酶，以减少围手术期相关的出血。因该药为局部外用止血药，极少良反应。
(二）作用于纤溶过程的药物
1.氨甲环酸。氨甲环酸通过竞争性抑制纤溶酶原激活因子，使血浆中的纤溶酶原不能转变为纤溶酶，进而抑制纤维蛋白的溶解，高浓度时对纤溶酶亦有直接抑制作用，对纤 溶酶活性增高所致的出血有良好疗效。行骨科大手术前或 术中早期用药，可减少术中渗血。氨甲环酸的用法用量：静脉注射或静脉滴注，一次0.25~0.5g，0.75~2g/d。
一项系统荟萃分析纳入了46项骨科大手术随机对照临床试验，结果显示静脉使用该药能够显著降低术中、术后出血量及所需输血量，并且不增加DVT发生的危险性。关于氨甲环酸局部关节腔注射的可行'性也有相关临床试验研究，一项前瞻性随机分层双盲安慰剂对照试验充分肯定了氨甲环酸在全髋关节和全膝关节置换术中局部关节腔注射时良好的止血效果，并且不会显著增加包括VTE在内并发症的发生率。
Shemshaki等对氨甲环酸不同给药途径的效果与安全性进行了系统评价，结果显示在全膝关节置换手术时静脉滴注 与局部关节腔注射给药均能够显著降低总出血量、输血率， 并且不增加VTE发生率，此二种给药途径在效果及安全性 方面并未显示出明显的统计学差异。最近还有Lin等的 临床试验研究比较了氨甲环酸静脉联合局部关节腔内使用 与单一途径使用及对照组之间的效果差异，结果显示在平均 出血量方面联合与单一途径使用均较对照组显著意义上减少，联合使用组相比单一途径使用组及对照组在术后血红蛋白降低与总引流量方面有显著统计学意义上减少，这为氨甲 环酸静脉联合局部关节腔使用提供了很好的依据。该药大部分经肾脏排泄，不良反应较少。
2.抑肽酶。抑肽酶通过阻止纤溶酶原激活及纤溶酶发挥止血作用。它通常的使用剂量有两种（1）术前使用4百万激肽释放酶灭活单位（KIU), 术中每小时1百万KIU持续滴注直到手术结束；（2）术前使用2百万KIU,术中每小时0.5百万KIU持续滴注直到手术结束。一项系统荟萃分析显示抑肽酶能够显著性降低术中术后出血量，患者的平均输血量及输血需求也显著性降低，DVT发生的并未有所增加。抑肽酶主要的不良反应为潜在的过敏反应，使用前可先进行试敏，如无不良反应再继续使用。
VTE的危险因素有高龄、肥胖、手术、创伤、制动及肿瘤等，行骨科大手术的患者往往具备上述多种的危险因素，并且骨科大手术本身就是血栓形成的极高危险因素。PE的危险因素还包括近端DVT、既往PE史、肥胖（体重指数，BMI>30kg/m2)以及慢性肺疾病等。
研究见行全髋关节置换及髋部周围骨折大手术的患者近端DVT的发生率较高，而行全膝关节置换的患者远端DVT 发生率较高，不进行血栓预防，全髋关节置换术和髋部周围骨折术后行血管造影证实的DVT及PE的发生率分别为42%~57%和0.9%~28%，而全膝关节置换术后二者的发生率分别为41%~85%和1.5%~10%。有研究估计截止到2030年，全髋关节置换及全膝关节置换的患者将分别增加175% ,675%，这就意味着，不进行规范的血栓预防，发生VTE的患者及因此所消耗的卫生资源将大大增加。
目前临床上常用的血栓预防药物主要针对血小板或凝血因子发挥作用。
(一）抗血小板药物
阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧酶，影响血小板的聚集及抗血栓形成达到抗凝作用。大剂量阿司匹林同时可以抑制凝血酶原的形成。阿司匹林最主要的不良反应是其不可逆地抑制环氧酶，导致出血风险增加，但研究显示使用阿司匹林预防血栓形成时大出血事件发生率与使用华法林及低分子肝素相比并无显著性差异。2011年AA0S 及2012年ACCP发布的指南也均推荐使用阿司匹林以预防血栓形成。
(二)抗凝血因子的药物
1．普通肝素与低分子肝素。普通肝素的抗凝作用主要依赖于抗凝血酶-Ⅲ，持续应用普通肝素的患者须每日监测部分凝血活酶时间（APTT)理想的抗凝效果是使APTT介于对照值1.5~2.5倍之间。
通常肝素须在术前6h停用，术后12h可酌情恢复使用，同时须做好APTT监测。普通肝素相关的不良反应主要是出血，鱼精蛋白可通过与肝素结合成稳定的复合物使其失活而达到止血目的。另外就是会引起血小板减少症，但停药后即能恢复，偶有过敏反应发生的报道。
目前临床应用较多的是低分子肝素，它和普通肝素作用机制的差异使其抗血栓作用与致出血作用分离，既保持了抗血栓作用又降低了出血风险。低分子肝素通过皮下注射，无须监测凝血时间，其半衰期也较普通肝素长，故皮下注射每日一次即可。低分子肝素一般须在术前12 h停用，其出血及血小板减少等不良反应较普通肝素要少，但其出血不易被鱼精蛋白拮抗。关于低分子肝素在骨科大手术临床使用可行性及效果的系统荟萃分析充分肯定了低分子肝素在骨 科大手术中预防深静脉血栓的有效性。
对于全髋关节、全膝关节置换术及髋部周围骨折伤后12h内手术者，手术前12h内不再使用低分子肝素，术后12~24h(硬膜外腔导管拔除后2~4h)皮下给予常规剂量低分子肝素;或术后4~6h给予常规剂量的一半，次日恢复至常规剂量。对于髋部周围骨折延迟手术者，应自入院之日开始综合预防，术前12h停用低分子肝素。若术前已用药物抗凝，手术应尽量避免硬膜外麻醉。术后预防用药同伤后12h内开始手术者。
2.Xa因子抑制剂。Xa因子抑制剂分为间接抑制剂和直接抑制剂两类。（1）Xa因子间接抑制剂。代表药物为低分子肝素与磺达肝癸钠，低分子肝素前面已陈述，磺达肝癸钠也是基于AT-Ⅲ介导的对因子Xa选择性抑制，通过抑制凝血酶形成发挥作用。磺达肝癸钠给药途径也为皮下注射，常规使用剂量不会影响凝血时间，无需监测APTT，该药主要通过肾脏代谢清除，故肾功能不全患者应调整剂量并谨慎使用。
对于全髋关节、全膝关节置换术及髋部周围骨折伤后12h内手术者，使用磺达肝癸钠，皮下畠常规剂量2.5mg，一般于术后6~24 h(硬膜外腔导管2~4h) 开始使用。而对于髋部周围骨折延迟手术者，因磺达肝癸钠半衰期长，一般不建议术前使用。其不良反应主要是剂量相 关的出血。几项评价磺达肝癸钠与低分子肝素疗效与安全性的研究显示磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素，大出血风险较低分子肝素稍高，但并未增加总死亡率。（2)直接Xa因子抑制剂。近年来新型的口服抗凝药物如利伐沙班、阿哌沙班等，它高选择性地直接抑 制Xa因子，具有起效快，治疗安全范围宽、药物间相互作用小，多次给药后无蓄积等特点。此类药物口服给药避免了静脉注射或皮下注射的痛苦，也无需定期监凝血时间。 与磺达肝癸钠的回顾性比较研究显示在骨科大手术患者中利伐沙班组有更低的VT及出血事件发生率;与低分子肝素间的随机对照试验显示利伐沙班等在预防VTE上有优越性，而在出血事件上无显著性差异。
近期一项比较利伐沙班、阿哌沙班与依诺肝素在膝关节置换术后预防VTE临 床效果的系统荟萃分析结果显示，利伐沙班、阿哌沙班在膝关节置换术后预防VTE方面更有效，并且不会增加大出血的风险。因此是骨科大手术值得推广应用的口服抗凝剂。
骨科大手术围手术期有较高的血栓形成风险，虽有文献报道东亚人群中DVT及PE发生率远较欧美人群低，但鉴于一旦发生血栓，会严重影响患者的康复及临床预期治疗效果，所以针对血栓形成高危的患者须进行规范的抗凝治疗。
考虑到亚洲人群体型及BMI与欧美人群有较大差异，可能在应用时需调整药物剂量或者缩短抗凝持续时间]。2012年ACCP指南在抗凝药物方面推荐骨科大手术后优先使用常规剂量低分子肝素进行10~ 14 d的血栓预防治疗，其它可供选择的有磺达肝癸钠、阿哌沙班、利伐沙班、低剂量普通肝素（推荐等级2B级），而维生素K拮抗剂以及阿司匹林作为最后的选择（推荐等级2C)，指南同时指出了可能增加出血风险的药物（包括磺达肝癸钠、利伐沙班及维生素K拮抗剂），抗凝功效可能不足的包括（低剂量普通肝素、阿司匹林以及单独使用间歇性充气加压装置）。
新型的口服抗凝药如利伐沙班等近年来相关的临床试验研究证 明了其良好的血栓预防效果，并且不增加出血风险，中华医学会骨科学分会2009年也发布了中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预一南，建议有高出血风险的全髋或全膝关节置换及髋部周围骨折患者采用足底静脉泵或间歇充气加压装置进行物理预防。
当风险下降时可采用药物联合预防，具体推荐药物基本同ACCP指南一样。骨科大手术围手术期出血风险较高，手术前需详细了解患者的出血史及家族易出血史，并认真记录既往用药史，如患者长期服用阿司匹林等抗血小板药物或长期进行抗凝治疗，要考虑暂停药物或是更 换成其它药物，如患者长期服用维生素K拮抗剂，要考虑进行桥抗凝治疗等。
止血药物的应用方面，一定要针对患者自身的特点及肝肾功等检查结果合理选用止血药物，以期达到最好临床收益，必要时输注血小板及血浆成分如新鲜冰冻血浆和冷沉淀。总之，在实际操作中须合理地选用抗凝与止血药物，取得二者间的平銜，达到既能降低血栓形成风险，又能减少围手术期出血的目的，从而实现最好的临床预期治疗目标。
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