2019

血脂领域新进展大盘点……

2019-2020 年，血脂领域有什么新动向？在 2020 年中华医学会第十九次全国内分泌学学术大会（CSE2020）上，来自山西医科大学第一医院内分泌科的杨静老师从新型血脂指标及脂质组学的应用进展、国内外血脂指南更新进展以及降脂治疗临床试验进展三方面，为我们带来了精彩的讲课，快来一起学习。

Round 1：新型脂蛋白，值得关注！

在过去，传统的血脂指标只有低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、总胆固醇和非-HDL-C，而目前，最新的新型脂蛋白有脂蛋白 A[LP(a)]、载脂蛋白 A1（ApoA1）、载脂蛋白 B（ApoB）、载脂蛋白 C3，其中对于载脂蛋白 C3 的检测目前临床尚未普及。

那么，测定血脂及脂蛋白指标究竟有何临床意义呢？

1.临床治疗目标；

2.心血管风险评估；

3.治疗效果监测。

口说无凭，我们用研究说话！

先来看看最近比较受关注的 Lp（a）的临床意义吧！目前有研究显示，Lp（a）是心血管疾病的独立危险因素，在血液中的含量主要由 LPA 基因决定，具有促炎、促粥样硬化和促血栓形成的作用。需要注意的是，Lp（a）的含量具有种族差异，在亚洲人中的平均值低于欧美的白种人。

Lp（a）的正常值为 ≤30 mg/dl（75 nmol/L），在人群中呈偏态分布。研究证实，他汀类药物对于 Lp（a）没有明显作用，而烟酸类药物、PCSK9 抑制剂等可降低血浆 Lp（a）浓度。

在一项名为 INTERHEART 病例对照研究中，分别纳入了 6086 个病例及 6857 个对照，包含了 7 个不同种族人群，研究的终点事件为心肌梗死。结果显示，Lp（a）在亚洲人群对心梗的比值比（OR）较其他人更高，换句话说，亚洲人因 Lp（a）浓度异常导致心梗的风险较其他种族更高。

INTERHEART 病例对照研究结果

再来看看 ApoA1 或 ApoB。在一项纳入了 346,686 例无基础心血管疾病、无他汀使用史的 UK BIOBANK 研究中，通过长达 8.9 年的随访发现，在已有 Non-HDL-C 和其他危险因子预测心血管风险的基础上，ApoA1 或 ApoB 未能进一步提高心血管风险的准确性。

UK BIOBANK 研究结果

Round 2：脂质组学，你了解吗？

接着，杨静老师为我们带来了一个“新概念”——脂质组学，脂质组学是指细胞、组织，生物或生态系统中的完整脂类谱，是代谢物组的一个子集，不同质谱（MS）技术可分辨上百至上千种不同脂质并进行分组。

那么脂质组与心血管疾病有什么关系呢？

继续来看研究。这项研究共纳入了 685 例血浆样本，通过 10 年（2000-2010）的随访，在 685 例中共记录到 90 例心血管事件。将 685 例样本进行脂质组学分析后，共检测出 8 类、135 种脂质分子。

从图中可以看到，脂质分子分别按碳原子数量（X 轴）和分子中双键数量（Y 轴）显示，圆点大小代表了统计学显著性（即 P 值），而远点的颜色则代表了不同脂质分子与心血管事件的危险比（HR）。

研究结果

最终结果发现，在胆固醇酯（CEs）、凝血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺（PEs）、鞘磷脂和三酰基甘油（TAGs）类别中的脂质成分，与心血管事件显著相关。也就是说在 8 大类脂质分子中，有 4 大类与心血管疾病显著相关。

而另一项来自上海的巢式病例对照研究，通过对 250 种脂质成分进行分析后，共识别到 38 种和糖尿病显著相关的脂质成分，其中三酰基甘油（TAGs）类成分占 34 种！由此可见，脂质组的检测可以提高我们对糖尿病等基本的预测准确率。

Round 3： 国内外血脂指南更新，速来学习！

目前国内外指南都更新到哪了？来看下面这张图：

国内外指南

先来看看国内最新的指南、共识的异同：

从危险分层而言，2016 年血脂指南、2019 年 CCEP 指南与 2020 年的超高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）指南均分为了极（超）高危、高危、中危与低危，而 2020 年的共识明确了超高危 ASCVD 的定义，定义为：发生过 ≥2 次严重 ASCVD 事件或发生过 1 次严重 ASCVD 事件合并 ≥2 个高风险因素的患者。

国内指南对比

对于干预靶标，三份指南共识均将 LDL-C 作为主要目标，将非-HDL-C 作为次要目标。从降脂途径而言，都提倡在生活方式干预的基础上，药物治疗首选中等强度的他汀类药物。

而不同点在于，在 2019 年 CCEP 指南中首次推荐了 PCSK9 抑制剂，在 2020 年超高危 ASCVD 共识中针对 2 年内发生 ≥2 次主要心血管不良事件（MACE）的患者，考虑降低 LDL-C<1.0 mmol/L 且需较基线下降 ≥50%。

看完国内的指南，再来看看美国心脏病协会（AHA）/美国心脏病学学会（ACC）与欧洲心脏病学会（ESC）指南的异同：

在 2018 年 AHA/ACC 指南中，推荐他汀治疗的四大人群分别为：

已有临床 ASCVD 病史人群；

糖尿病病史人群；

LDL-C≥190 mg/dl 人群；

10 年 ASCVD 风险 ≥7.5%人群。

而在 2019 年 ESC 指南中，则推荐极高危人群使用，此处推荐的极高危人群是指：

ASCVD；

出现终末器官损伤，或至少 3 个风险因素，或病程长的糖尿病患者；

终末期慢性肾病（eGFR<30 ml/min/1.73m2）;

10 年致死性 CVD 风险（SCORE 分数）>10%；

家族性高脂血症合并 ASCVD 或一项主要危险因素。

其次在辅助 ASCVD 风险评估方面，美国 ACC/AHA 指南强调冠状动脉钙化斑块检测，而欧洲 ESC 指南则推荐测量颈动脉和股动脉斑块、冠状动脉钙化斑块检测，以及 Lp（a）和 ApoB 的测量。

欧美指南对比

其次，对于糖尿病患者的他汀治疗，2018AHA/ACC 指南推荐所有 40-75 岁糖尿病患者起始中等强度他汀治疗。而在 2019ESC 指南中则推荐极高危 2 型糖尿病患者至少降低 LDL-C 50%，且 LDL-C<1.4 mmol/L；而在高危 2 型糖尿病患者中则推荐降低 LDL-C 至少 50%，且 LDL-C<1.8 mmol/L。

在二级预防方面，AHA/ACC 指南首次引入了极高危 ASCVD 病史人群，并针对性推荐了药物方案。而欧洲指南建议极高危 ASCVD 患者，降脂目标 LDL-C<1.4 mmol/L。

而在非他汀类药物治疗方面，美国指南推荐已接受最大耐受剂量他汀仍不能达标者，加用依折麦布或 PCSK9 抑制剂，而欧洲指南则推荐高甘油三酯血症患者将 Ω-3 PUFA 与他汀类药物联用。对于 ACS、极高危 FH 患者，在他汀和依折麦布治疗不达标的情况下，推荐早起使用 PCSK9 抑制剂。

再来看看 2019 年 ADA 糖尿病患者管理指南，指南推荐了这样一个新药——二十碳五稀酸乙酯，对于伴有 ASCVD 或其他危险因素的糖尿病患者，如他汀治疗达标但存在高 TG 时（135-499 mg/dl），可考虑联合二十碳五稀酸乙酯治疗以降低心血管风险。

二十碳五稀酸乙酯是目前美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准的在高甘油三酯血症人群中，用于降低甘油三酯及心血管风险的药物。

Round 4：临床试验最新进展 ，很有料哦！

最后，让我们一起来看看目前的临床试验，都进行都哪里了吧 ~

首先是 RNA 治疗，目前进入临床试验阶段的主要有以下几个：

ORION 临床试验系列：针对 PCSK9 的干扰 RNA；

AKCEA-APO（a）-LRx：针对 Lp（a）的干扰 RNA；

针对载脂蛋白 C3 的干扰 RNA；

针对肝血管生成素样蛋白 3 的干扰 RNA。

这集中干扰 RNA 的目标靶点不同，目前都尚在试验阶段。

4 种干扰 RNA 临床试验

接着看单克隆抗体治疗，目前尚处在临床试验阶段的是 Evinacumab（肝血管生成素样蛋白 3 单抗抑制剂），目前正处在 III 期临床试验阶段，主要正对的是纯合子家族性高胆固醇血症患者。

目前的结果显示，使用 Evinacumab 15mg/kg24 周后与使用安慰剂相比，在降低 LDL-C 的比例达 49%，且与安慰剂相比，无明显不良反应差异。

其他降脂治疗试验，大家就自己看图，小编不一一罗列啦：

降脂药物临床试验

怎么样，看完这篇文章，你学到了多少新知识，来评论区一起讨论一下！

本文首发：医学界内分泌频道

本文整理：医学界 CSE 报道组-辣酱

本文审核：主治医师 徐乃佳

责任编辑：Amelia

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