ACC.21｜LBCT Ⅱ：REHAB-HF、DARE-19、VOYAGER PAD、STRENGT...
北京时间5月16日晚20点整，美国心脏病学会第70届年会（ACC.21）第二场Late-Breaking Clinical Trials在Gregory D. Curfman教授的主持下，先后公布了REHAB-HF、DARE-19、VOYAGER PAD、STRENGTH、PRADA以及ANGPTL3相关的六项重磅研究的最新结果。速览模式（约2分钟）
REHAB-HF
个体化的心脏康复计划改善老年心力衰竭患者的功能和生活质量
加强平衡能力、行动能力、力量，改善身体机能，但不减少再入院发生研究显示，因急性心力衰竭住院的老年患者参加一项为期12周的新型身体康复（rehab）计划，旨在专门针对这一人群特殊的生理损伤，与接受常规治疗的患者相比，无论患者心脏的射血分数如何，不仅在身体机能方面取得了显著进步，同时在生活质量和抑郁方面取得了显著进步。然而，在六个月的随访期内，并没观察到再住院率的显著降低。DARE-19
达格列净不能显著降低COVID-19高危患者的器官衰竭或死亡
三期试验显示SGLT2抑制剂在急性病患者中耐受性良好研究显示，与安慰剂相比，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净没有显著降低COVID-19住院患者发生严重并发症或死亡风险，也没有改善患者的康复，研究人员表示，虽然这一结果在统计学上并不显著，但接受达格列净治疗的患者中观察到的器官衰竭和死亡人数减少以及良好的安全性数据让他们感到鼓舞。VOYAGER PAD
利伐沙班减少外周动脉疾病患者首次和总缺血事件
阿司匹林的基础上加入低剂量血液稀释剂效果优于安慰剂利伐沙班加低剂量阿司匹林，可显著降低外周动脉疾病（PAD）患者接受下肢血运重建术（该手术使腿部阻塞动脉畅通）后心脏、四肢或大脑严重事件的发生率以及与其他血管并发症相关问题。研究人员说，在美国心脏病学会第70届科学年会上发表的这项研究结果扩大了先前的数据，并强调了这一策略对高危患者群体的广泛绝对获益。STRENGTH
摄入鱼油后血液中高Omega-3脂肪酸水平对心血管事件无影响
较高的EPA和DHA水平并不影响临床转归STRENGTH试验的二次分析显示，在每天服用Omega-3羧酸（处方级鱼油）一年后，血液中二十碳五烯酸（EPA）含量最高的心血管事件高危患者，其主要心血管事件的发生率与服用玉米油安慰剂的患者相似，研究人员还发现，与安慰剂相比，二十二碳六烯酸（DHA）含量最高的患者心血管事件没有增加。
PRADA
许多乳腺癌患者可能不需要心脏保护药物
对于心脏病低风险患者，没有观察到心脏保护药物的长期获益研究表明，为使心脏免受乳腺癌辅助治疗相关的损害(辅助治疗是指手术之外的其他治疗肿瘤的手段)，服用保护心脏的药物两年后，并未显著改善心脏健康状况。Anti-ANGPTL3
Evinacumab可以帮助一些严重的高甘油三酯血症患者
在早期试验中，患者的遗传特征强烈地影响治疗反应研究表明，与安慰剂相比，甘油三酸（血液中的一种脂肪）含量极高且具有特定遗传特征的患者服用人源单克隆抗体evinacumab后，体内甘油三酸酯水平显著降低。
老年急性失代偿性心力衰竭患者的新型物理康复干预：REHAB-HF试验
Dalane Kitzman
Press Release
个体化的心脏康复计划改善老年心力衰竭患者的功能和生活质量
加强平衡能力、行动能力、力量，改善身体机能，但不减少再入院发生
华盛顿（5月16日，2021年）-根据美国心脏病学会第70届年度科学会议上公布的一项新研究显示，因急性心力衰竭住院的老年患者参加一项为期12周的新型身体康复（rehab）计划，旨在专门针对这一人群特殊的生理损伤，与接受常规治疗的患者相比，无论患者心脏的射血分数如何，不仅在身体机能方面取得了显著进步，同时在生活质量和抑郁方面取得了显著进步。然而，在六个月的随访期内，并没观察到再住院率的显著降低。
当心脏因为太虚弱或太僵硬而不能正常泵血时，就会发生心力衰竭，这是65岁以上人群住院的主要原因。这些患者中的许多人永远无法恢复到以前的功能水平，导致自理能力下降，再入院或死亡的风险增加。该研究的主要作者、维克森林医学院(Wake Forest School of Medicine)心血管内科和老年病学/老年医学教授Dalane w. Kitzman说，“这些患者的治疗结果一直不佳，经常住院，生活质量差，死亡率高，医疗费用高。”“尽管为改善这些患者的预后做出了许多努力，但大多数试验研究了大量的药物、设备和治疗策略，结果都是否定的。这提示我们可能忽略了导致这些不良后果的重要因素，我们怀疑缺失的因素可能是严重的身体功能障碍，这在心力衰竭的治疗中通常不会得到解决。”在早期的一项初步研究中，Kitzman及其同事发现，因急性心力衰竭住院的老年患者在身体机能的所有方面都存在严重缺陷，包括他们的平衡能力、行动能力和力量，而不仅仅是预想的耐力方面。几乎所有这些患者（97%）被认为是虚弱或虚弱前状态。Kitzman说：“在住院之前，这些患者由于衰老和慢性心力衰竭已经有较低的身体机能，当他们的心力衰竭恶化时，他们的身体机能进一步恶化，并可能因住院和卧床休息而加剧。”“这一系列事件导致身体机能的所有方面明显受损，这对患者预后的影响在很大程度上被忽视了。”基于这些想法，REHAB-HF康复干预研究的开发和设计旨在纠正平衡能力、行动能力和力量方面的问题。传统的心脏康复计划更注重耐力，虚弱老年患者参与时可能发生损害， REHAB-HF旨在提高有效性并避免损伤。该计划是针对每个患者的具体需求量身定制的，并随着他们的提高而调整到他们的能力水平。传统心脏康复计划通常在住院后六周开始，与此不同，REHAB-HF开始较早，若条件允许，则在患者住院期间早期开始。在出院后12周内每周进行三次门诊治疗。当前的REHAB-HF试验旨在评估与常规治疗相比（包括医生要求的物理治疗或传统的心脏康复治疗），这种新型康复计划是否可以改善身体机能（主要终点）和再住院（次要终点）。这项研究共纳入了七家不同医院的349名患者，其中包括四家社区医院。患者年龄在60-99岁之间；超过一半是女性，49%来自代表性不足的种族或少数民族。值得注意的是，53%为射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）。总体而言，患者平均患五种共病，最常见的是高血压、糖尿病、肥胖、肺部疾病和肾脏疾病，这些疾病也可能导致身体机能下降。在3个月的随访中，与随机接受常规治疗的患者相比，干预组的患者在所有评估方法中的身体机能和生活质量都有显著改善。例如，简易机体功能评估法是老年人身体机能的标准测量，提高1.6单位，比对患者有意义的最小量提升量提高了2倍以上。在六分钟的步行测试中，他们能够多走34米，与基线时非常低的功能相比，有了很大的改善。堪萨斯城心肌病调查问卷的患者得分（评估患者对其健康状况的看法）和单独的抑郁症调查均显示出很大的改善。与医生建议接受传统物理治疗和/或心脏康复常规治疗的患者相比，REHAB-HF干预组的身体机能改善甚至更大，进一步支持REHAB-HF的干预有效性。在6个月时，83%的患者仍在进行锻炼，Kitzman说这预示患者可能有长期的依从性。然而，临床事件（包括因任何原因再入院率）无统计学差异，干预组和常治疗组分别发生194例和213例再入院。心力衰竭相关的住院治疗在6个月时同样无差异（94vs110）。康复组人群中死亡人数较多（21人vs 16人），但这在统计学上并不显著；研究人员表示，这一结果存在偶然性。“这项研究规模不够，因此无法真正观察临床事件。但患者偏好调查显示，老年患者通常重视改善功能和生活质量，这与再住院和死亡无相关性，“Kitzman说。”通过改善生活质量和身体机能，患者感觉更好，这对患者来说有积极意义。”Kitzman和他在杜克大学医学院和Thomas Jefferson医学院的合作者现在正在调查某些亚组患者（例如HFpEF患者）是否获得更多益处，这可以为随后的更大规模的试验提供信息，以便有足够的检验效能明确对临床事件的影响。这项研究同时在新英格兰医学杂志上发表。它由国家老龄化研究所资助。背景：因急性失代偿性心力衰竭（ADHF）住院的老年患者身体虚弱率高，生活质量差，延迟康复，再住院率高。然而，ADHF治疗路径中并未将身体虚弱作为重点。方法：本研究为NIH资助的多中心随机对照试验，这是一项新颖的、过渡性的、个体化、渐进性、多方面的（力量、平衡、移动性、耐力）康复干预研究，在ADHF入院后早期开始，出院后持续36个疗程。主要终点是简易机体功能评估法（SPPB）评分，这是一种标准的、确证有效的对虚弱老年人身体功能评估的方法。3个月时由观察员进行盲法观察评估。主要次要终点是6个月全因再住院率。结果：共纳入349例患者，年龄60～99岁；52%为女性；49%非白人；射血分数（EF）保留53%。在基线检查时，患者的身体功能明显受损，平均5种共病，97%为虚弱或虚弱前状态。干预依从性（87%）和保留率（91%）均佳。在3个月的随访中，与对照组相比，干预组的SPPB相对大幅增加了1.5 0.4个单位（p<0.001），其他有临床意义的结果：6分钟步行距离（ 34 11米；p=0.003）；Fried表型衰弱量表评分（-0.3 0.1；p=0.03）；堪萨斯城心肌病问卷总分（ 7 3个单位；p=0.007），老年抑郁量表-15评分（-0.7 0.3单位；p=0.018）。射血分数保留和降低都有显著的改善。随访6个月时，与对照组相比，全因再住院率无显著差异（194vs 213；p=0.32），心衰再住院（94 vs 110；p=0.69），或死亡（21vs 16；p=0.64）。可能相关的严重不良事件3例，均为自限性。结论：该新型、早期、个体化、渐进性、多方面的身体康复干预方法是安全的。在因ADHF住院的不同老年人群中，无论EF情况如何，都能显著改善身体功能、虚弱状态、生活质量和抑郁。
达格列净对COVID-19所致呼吸衰竭患者主要临床事件预防和康复的影响——DARE-19随机试验的主要结果
Mikhail Kosiborod
Press Release
达格列净不能显著降低COVID-19高危患者的器官衰竭或死亡
三期试验显示SGLT2抑制剂在急性病患者中耐受性良好
华盛顿（2021年5月16日）-根据美国心脏病学院第70届科学年会上公布的一项研究显示，与安慰剂相比，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂达格列净没有显著降低COVID-19住院患者发生严重并发症或死亡风险，也没有改善患者的康复，研究人员表示，虽然这一结果在统计学上并不显著，但接受达格列净治疗的患者中观察到的器官衰竭和死亡人数减少以及良好的安全性数据让他们感到鼓舞。COVID-19可导致多器官功能衰竭，尤其是在严重疾病和存在并发症的高危患者中。达格列净治疗COVID-19患者呼吸衰竭（DARE-19）试验是第一个在因COVID-19住院的急性病患者中进行的旨在评估达格列净是否能减少心血管、肾脏和呼吸系统并发症或全因死亡并改善康复（双主要终点）的III期随机对照临床试验。达格列净是一种SGLT2抑制剂，最初是作为降低2型糖尿病患者血糖水平的药物开发的，但此后的临床研究表明，无论糖尿病状况如何，达格列净均具有显著的心血管和肾脏获益。该研究的主要研究者，圣卢克中美洲心脏研究所的心脏病专家，密苏里州堪萨斯城圣卢克卫生系统研究副主任，医学博士Mikhail Kosiborod说：“我们已经知道SGLT2抑制剂对2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾脏疾病患者有器官保护作用，而这些患者如果感染了COVID-19，则极有可能因严重疾病住院并出现并发症，如器官衰竭。”，“因此，我们想知道达格列净是否同样有助于存在心脏代谢危险因素的患者的器官保护，这些患者患有严重疾病，因感染COVID-19而需要住院治疗。”研究自2020年4月至2021年1月，在美国、巴西、墨西哥、阿根廷、印度、加拿大和英国的95个中心共纳入了1250名COVID-19患者。患者也存在发生严重并发症的危险因素，包括高血压、糖尿病、动脉粥样硬化性血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏疾病，他们被1：1随机化服用达格列净（10mg）或安慰剂，每天一次。患者尽快开始治疗（不迟于入院后4天），持续治疗30天（即使出院也坚持治疗至30天）。患者、临床医生或研究人员都不知道患者正在接受哪种治疗。在30天时，11.2%接受达格列净治疗的患者和13.8%接受安慰剂治疗的患者出现器官衰竭或死亡，到达本研究的主要终点之一。达格列净组6.6%的患者在研究随访期间死亡，安慰剂组为8.6%。Kosiborod说，对于组成器官衰竭或死亡终点的每一个组成部分——呼吸、心脏、肾衰竭或任何原因的死亡——与安慰剂相比，结果似乎都对达格列净有利；但由于未达到统计学意义，有待进一步研究。“我们的研究提出一个假设，即达格列净可能对因COVID-19住院的急性病患者存在器官保护作用，但我们无法确凿地证明这一点，因为在研究期间，患者的预后迅速改善，这使得累积足够的事件和达到统计确定性变得更加困难，Kosiborod说。他解释说，在2020年春季到夏季期间， COVID-19标准治疗的迅速改善导致出现器官衰竭或死亡的患者数量大幅下降。例如，在2020年4月至8月期间，美国接受COVID-19治疗的患者死亡率从大约25%下降到5%。第二个主要康复终点由至出院时间决定，这一结果在服用达格列净和安慰剂的患者之间是相似的。重要的是，达格列净耐受性良好，没有发现新的安全问题。“在新冠疫情之初，有人对接受COVID-19治疗的患者使用SGLT2抑制剂的安全性表示担忧，一些研究小组建议在这些患者中停用这类药物，即使是那些接受这类药物有获益的患有慢性疾病的患者，例如2型糖尿病和心力衰竭患者。Kosiborod说：“当时对COVID-19患者的治疗没有证据，每个人都在尽自己最大的努力提出自己认为最安全的治疗建议。”“我们的研究结果表明，达格列净在COVID-19住院患者中耐受性良好，没有发现新的安全问题。我们的研究结果不支持在这种情况下停用SGLT2抑制剂，只需要对患者进行监测，这一发现对临床实践是有意义的。”总的来说，研究人员报道，与安慰剂组相比，达格列净组的严重不良事件数量较少。试验中观察到两例不严重的糖尿病酮症酸中毒病例，均为达格列净组有2型糖尿病病史的患者。Kosiborod said说：“我们的研究也提出更多问题。”“当大家都聚焦对抗病毒药物和消炎药的研究时，我们开始DARE-19试验的想法是另辟蹊径的，假设SGLT2抑制剂可能在急性疾病中提供器官保护是很有趣的想法。这将为未来的临床研究提供信息，并有望发展进一步的研究。”这些患者90天随访的数据仍在评估中。DARE-19由阿斯利康资助。背景：COVID-19导致多器官衰竭，尤其是在高危患者中。达格列净是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），在心脏代谢疾病中具有显著的心脏和肾脏保护作用，并可能通过影响急性疾病期间生理过程的失调，对COVID-19患者起到器官保护的作用。方法：DARE-19（NCT04350593）是一项由研究者发起、协作、国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，旨在检测达格列净是否能减少住院COVID-19患者的心血管（CV）、肾脏、呼吸系统并发症或死亡，并改善其康复。符合条件的成年人具有≥1种COVID-19并发症（高血压、2型糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏疾病或动脉粥样硬化性心血管疾病）的危险因素，被随机分为1:1服用达格列净10mg或安慰剂30天。双主要终点包括至出现新的或恶化的器官功能障碍的时间或至死亡的时间（A组）；以及临床康复复合终点（B组）。结果：我们在2020年4月22日至2021年1月1日期间，在美国、巴西、墨西哥、阿根廷、印度、加拿大和英国的95个中心对1250名患者进行了随机分组。最终结果将在2021年4月公布。结论：DARE-19是首个在COVID-19住院患者中应用SGLT2i的大型随机对照试验；旨在探索达格列净预防并发症和死亡、促进临床康复的有效性和安全性。利伐沙班减少有症状的Pad患者血运重建后总缺血事件：VOYAGER PAD试验
Rupert Bauersachs
Press Release
利伐沙班减少外周动脉疾病患者首次和总缺血事件
阿司匹林的基础上加入低剂量血液稀释剂效果优于安慰剂
华盛顿（2021年5月16日）--利伐沙班加低剂量阿司匹林，可显著降低外周动脉疾病（PAD）患者接受下肢血运重建术（该手术使腿部阻塞动脉畅通）后心脏、四肢或大脑严重事件的发生率以及与其他血管并发症相关问题。研究人员说，在美国心脏病学会第70届科学年会上发表的这项研究结果扩大了先前的数据，并强调了这一策略对高危患者群体的广泛绝对获益。“据我们所知，这是首次明确表明在阿司匹林中加入小剂量利伐沙班可减少PAD患者的首次和全部不良事件的发生，这些患者接受了下肢血运重建术，但罹患心脏病发作、卒中或肢体动脉反复阻塞风险仍然较高。”德国达姆施塔特诊所血管医学主任、该研究的主要作者Rupert Bauersachs博士说：”我们在试验中看到的第一个事件的获益在统计学上是显著的，并且与总事件的获益完全一致。利伐沙班2.5mg每日两次，与阿司匹林合用，应视为血管重建术后的辅助治疗，以减少首次和随后的不良后果。”据估计，全世界有1000万美国成年人和2亿人患有PAD，该疾病通常与腿痛、行走困难和血液循环不良有关，这些疾病会导致伤口无法愈合和肢体丢失率高。PAD患者发生严重并发症的风险非常高，包括急性肢体缺血，类似心脏病发作或腿部卒中，如果不迅速治疗，可能导致截肢或死亡。症状性PAD患者通常采用开放腿部动脉的方法来改善症状和防止肢体丢失，但他们仍然面临非常高的不良事件风险。总的来说，大约四分之一的症状性PAD患者需要重复手术来打开阻塞的腿部动脉。Bauersachs说：“我们需要更清楚地认识到，PAD是一种独特的疾病状态，PAD患者发生心血管不良事件的风险很高，而且通常是一个非常易感的人群，尤其是在血运重建术后。”对这些患者的护理往往是支离破碎的，因为进行血管重建术后外科医生不会因并发症或复发而随访他们。他们应该得到最佳治疗，以减少复发的风险。”这项被称为VOYAGER PAD的随机、双盲、国际性试验纳入了34个国家6564名PAD患者，他们接受了下肢血运重建术。患者的中位年龄为67岁，74%为男性。除了每日服用阿司匹林，患者被随机分配接受利伐沙班或安慰剂。这项试验是双盲的，这意味着患者和他们的医生都不知道谁在服用利伐沙班，谁在服用安慰剂。该试验的主要终点定为首次符合发生：即急性下肢动脉阻塞（称为急性肢体缺血）、因血管疾病截肢、心脏病发作、卒中或心血管疾病导致的死亡。另一个预先指定的终点是血管事件的总数，包括复发的主要终点事件以及其他血管事件，如腿部静脉或肺部的血凝块或重复血管手术的需要。中位随访时间为血管重建术后28个月。研究小组在ACC.20/WCC上发表的一项最新临床试验中报告说，该试验达到了其主要终点，与安慰剂组相比，服用利伐沙班的患者首次出现重大不良肢体或心血管事件的风险在统计学上显著降低了15%。目前的研究报告了在三年内随机分配的6564例患者中发生的超过4700例血管事件的总数。Bauersachs说：“利伐沙班组的不良事件比安慰剂组少342例，这意味着绝对风险降低了12.5%。在高危人群中，这是一个巨大的进步，可以避免患者因血管并发症而返院。”Bauersachs说，6564名研究参与者在研究期间共经历了4714次血管事件，其中2301例（约三分之一）经历了至少一次血管事件。“因此，在大约三年的随访中，尽管背景药物治疗的利用率很高， 6例PAD患者中仍有2-3例发生血管事件。。这种血管事件的总发生率让人大开眼界，说明了该患者群体的高度易感性。” Bauersachs博士说。”最初的事件只是冰山一角。”Bauersachs说，这项研究的一个局限性是该试验旨在评估下肢血运重建术后首次不良事件的发生率。因此，在双盲试验中，患者可能会退出研究治疗或在事件发生后继续接受其他治疗，这可能会削弱观察到的获益。然而，不良事件总数的评估是一个预先指定的次要终点，尽管有这一局限性，研究结果在绝对值上具有统计学意义和稳健性。这项研究同时在线发表在《美国心脏病学会杂志》上。这项研究由制药公司拜耳和杨森资助。背景：接受下肢血运重建术（LER）的外周动脉疾病（PAD）患者是发生不良肢体和心血管事件的风险跟高。VOYAGER PAD试验显示，与单独服用阿司匹林相比，每天两次服用2.5mg利伐沙班使首次事件减少了15%。利伐沙班对该人群的总（首次事件和潜在的后续事件）事件的获益尚不清楚。方法：VOYAGER PAD试验是一项双盲、安慰剂对照试验，研究对象为接受LER治疗的PAD患者，随机分为利伐沙班2.5mg每日2次或安慰剂组，背景为每日1次服用阿司匹林100mg。主要终点是急性肢体缺血、血管性大截肢、心肌梗死、缺血性卒中或CV死亡的复合病例中首次事件发生时间。目前的总事件分析是预先指定的，风险比由共享对数正态脆弱性模型来估计。结果：在6564例随机患者中，有1092例发生首次主要事件，522例随后发生主要事件。利伐沙班减少首次事件15%（HR 0.85，95%CI 0.76-0.96，p=0.0085；避免了第76次事件）。利伐沙班也减少了总事件（HR 0.82，95%CI 0.71-0.94，p=0.0049；总共避免了124起事件）。结论：在VOYAGER PAD试验中，有症状的PAD患者接受LER治疗时，使用2.5mg利伐沙班（每日两次）和阿司匹林预防的事件总数几乎是首次避免事件数量的两倍。总事件减少可能是量化在这种情况下利伐沙班疗效的有用指标。Professor Rupert Bauersachs is Director of the Department of Vascular Medicine at Klinikum Darmstadt GmbH, Germany, holds a Professorship at the Goethe University in Frankfurt, Germany and a Professorship for Vulnerable Individuals and Populations in Thrombosis and Hemostasis (VIP-TH) at the Center for Thrombosis and Hemostasis of the University of Mainz, Germany. He is a council member for the German Societies of Angiology and Phlebology. Professor Bauersachs completed his medical degree at the University of Munich, Germany and was a Postdoctoral Fellow in the Department of Pharmacology at the University of Munich. Subsequently, he was a Research Fellow of the American Heart Association (AHA) at the Department of Physiology, University of Southern California (USC), USA, and completed his residency in internal medicine at München-Bogenhausen Hospital and at the Universities of Mainz and Frankfurt, Germany.
Dr Bauersachs’ main research interests include peripheral artery disease, venous thromboembolism, microcirculation, antithrombotic agents, thrombophilia and women’s issues in thrombosis. He has authored more than 100 original research papers and been awarded several prizes for his scientific work.
高心血管风险患者Omega-3脂肪酸水平与主要心血管不良结局的关系（STRENGTH）
Steven Nissen
Press Release
摄入鱼油后血液中高Omega-3脂肪酸水平对心血管事件无影响
较高的EPA和DHA水平并不影响临床转归
华盛顿（2021年5月16日）--美国心脏病学院第70届年度科学会议上公布了STRENGTH试验的二次分析。在每天服用Omega-3羧酸（处方级鱼油）一年后，血液中二十碳五烯酸（EPA）含量最高的心血管事件高危患者，其主要心血管事件的发生率与服用玉米油安慰剂的患者相似，研究人员还发现，与安慰剂相比，二十二碳六烯酸（DHA）含量最高的患者心血管事件没有增加。
这项事后分析旨在进一步检验STRENGTH和REDUCE-IT之间显著不同的结果，REDUCE-IT是另一项大型随机临床试验，使用不同的omega-3脂肪酸配方（Icosapent Ethyl，仅含纯化EPA）和矿物油作为安慰剂。“这是一个极具争议的领域。一个又一个的鱼油试验是中立的，但是REDUCE-IT试验报告，与含有矿物油的安慰剂相比，事件显著减少了25%。但是在我们的分析中，在接受鱼油治疗的患者中，没有发现EPA有益或DHA有害的证据。”研究主要作者、克利夫兰诊所的心脏病专家、MACC、医学博士Steven Nissen 说，“我们有许多患者服用鱼油，但没有证据表明鱼油对心脏的获益。”这项双盲多中心STRENGTH试验在2014年10月30日至2017年6月14日期间，在22个国家的675个中心招募了13078名主要心血管事件高危人群。患者随机接受每天4g的omega-3 羧酸（EPA和DHA的组合）或玉米油作为安慰剂。如前所述，研究人员发现两组在主要终点方面没有差异，主要终点为包括心血管死亡、心脏病发作、卒中、需要对阻塞的动脉进行介入治疗或需要住院治疗的胸痛。以上信息在目前的分析中仍然成立，该分析纳入10382名患者（5175名接受omega-3羧酸治疗，5207名接受玉米油治疗），这些患者的omega-3脂肪酸水平均可获得。在鱼油治疗组和安慰剂组中，事件发生率分别为11.1%和11%。总的来说，这组患者平均62.5岁，三分之一是女性，另外三分之一患有糖尿病。研究人员根据在基线和随机分组后12个月通过血液检测评估的EPA和DHA水平，将患者分为三组。服用鱼油的患者血浆EPA水平中位数为89（46-131）µg/mL和91（71-114）µg/mL的DHA，最高三分位数达到151（132-181）和118（102-143）µg/mL。研究人员发现，与使用玉米油治疗的患者相比，使用omega-3羧酸治疗的患者在一年内达到EPA水平的前三分位中，预先指定的主要转归的发生率没有差异；事件发生率分别为11.3%和11%。DHA含量最高的三分之一，事件发生率为11.4%。研究人员说，如果较高水平的EPA起到保护作用，他们本来预期这些患者的事件会有所不同。进一步的分析检测了EPA或DHA随时间的变化，同样显示了对心血管结局的影响呈中性。Nissen表示：“为了更全面，我们对一级和二级预防亚组的多个方面研究了数据：EPA和DHA的绝对水平、omega-3脂肪酸水平的变化、红细胞水平。”所有这些分析都没有任何获益或损害。”Nissen说，STRENGTH和REDUCE-IT试验得出的结果截然不同有几个可能的原因。“可能EPA真的是有益的，或者STRENGTH 试验中的DHA有害，从而损害了EPA的获益；然而，目前的研究发现EPA没有益处，DHA也没有危害，不同的研究结果可能是因为REDUCE-IT使用矿物油作为安慰剂，导致试验呈假阳性。与惰性的玉米油不同，矿物油有严重副作用。使用具有毒性的安慰剂，那么活性药物会显示出优越性。”在强度试验中，EPA中位水平的上三分位数为151µg/mL，与REDUCE-IT试验报告的中值水平（144µg/mL）。Nissen说，如果鱼油在预防重大心血管事件方面没有益处，那么就必须考虑潜在的危害。尽管绝对数量很小，但在服用鱼油的个体中，新发心房颤动（一种危险的心律紊乱）的发生率增加了69%，鱼油组中有2.2%的患者出现这种情况，而服用玉米油组中只有1.3%的患者出现这种情况。Nissen说：“鱼油大大增加了房颤的风险，而且没有确凿的证据表明它们对心脏有帮助。”这对心脏病学来说是个坏消息。”这项研究同时发表在《美国医学会心脏病学杂志》上。最初的STRENGTH试验由阿斯利康资助。背景：两项大型前瞻性随机试验报道了高剂量omega-3脂肪酸治疗心血管风险增高患者的不同结果，引起了相当大的科学争议。Icosapent Ethyl干预试验（REDUCE-IT）研究了二十碳五烯酸（EPA）的纯化配方与矿物油安慰剂相比，心血管事件的减少，报告了主要不良心血管事件的大幅减少，主要终点危险比（HR）为0.75（95%可信区间[CI]为0.68-0.83）。评估Epanov对高心血管风险高甘油三酯血症患者他汀类药物残留风险的长期结果研究（STRENGTH）试验研究了EPA和二十二碳六烯酸（DHA）的混合物，并与玉米油安慰剂进行了比较，报告中性结果，HR 0.99，95%CI 0.90-1.09。因此，在接受omega-3脂肪酸治疗的患者中，EPA或DHA水平是否与心血管结局相关仍不确定。方法：受试者被随机分为两组，每天服用4g omega-3羧酸（CA）（n=6539）或惰性对照品玉米油（n=6539）。主要预先确定的终点是心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉血运重建或需要住院治疗的不稳定型心绞痛。主要观察指标是随机分组12个月后，接受omega-3钙治疗的患者血浆EPA和DHA水平最高三分之一的危险比（HR）与玉米油。根据血浆和红细胞中EPA和DHA水平的变化进行敏感性分析。结果：获取10382名患者（5207名omega-3ca患者和5175名玉米油治疗患者）在基线时和随机分组后12个月的血浆EPA和DHA水平。患者平均年龄62.5岁，女性占34.6%，35.9%患糖尿病。12个月时EPA和DHA血浆水平的中位数（四分位间距[IQR]）分别为89（46-131）µg/mL和91（71-114）µg/mL，最高三分位数为分别为151（132-181）µg/mL和118（102-143）µg/mL。结论：在接受药物治疗的患者中ω-3在心血管高危患者中，EPA和DHA的最高三分位数既没有益处也没有坏处。Steven E. Nissen MD is Chairman of the Department of Cardiovascular Medicine at the Cleveland Clinic and Professor of Medicine at the Lerner College of Medicine. In 2006-2007 he served as President of the American College of Cardiology. Contributions to scientific literature include more than 500 journal articles and 60 book chapters. He has published many randomized controlled trials, most involving treatment of lipid disorders, with several studies showing regression of atherosclerosis measured by intravascular ultrasound with intensive LDL-lowering. In 2007, Time Magazine selected Dr. Nissen as one of the world’s 100 most influential people. He was named by Thompson-Reuters as one of the world’s most highly cited physician-scientists.乳腺癌辅助治疗期间心功能不全的预防（PRADA）：坎地沙坦和美托洛尔2×2析因、随机、安慰剂对照、双盲临床试验的长期随访
Siri Lagethon Heck
Press Release
许多乳腺癌患者可能不需要心脏保护药物
对于心脏病低风险患者，没有观察到心脏保护药物的长期获益
华盛顿（2021年5月16日）-美国心脏病学会第70届年会上公布的一项研究表明，为使心脏免受乳腺癌辅助治疗相关的损害(辅助治疗是指手术之外的其他治疗肿瘤的手段)，服用保护心脏的药物两年后，并未显著改善心脏健康状况。研究人员报告，对于衡量心脏有效泵血能力的研究主要终点——左心室射血分数（LVEF），服用血管紧张素受体阻滞剂（坎地沙坦西酯）或β受体阻滞剂（琥珀酸美托洛尔）的患者与安慰剂相比无显著差异。研究人员表示，这项纳入了大量正在接受治疗的乳腺癌患者，面临着辅助治疗带来的低风险心脏损伤，但化疗期间并不能从常规的心脏保护药物中获益。来自挪威Akershus University医院的心血管放射科医生，该研究的主要作者，Siri Lagethon Heck博士认为：“如果患者从一开始就没有心脏疾病或高心血管风险，例如高血压或糖尿病，辅助治疗似乎相对安全。挪威和该研究的主要作者。”在这个患者组中，治疗并不像以前想象的那样危险，一般来说，患者不应该担心他们的癌症治疗会伤害他们的心脏。”研究人员招募了120名早期乳腺癌患者，在乳腺癌治疗期间，患者被随机分配：服用坎地沙坦西酯（常用于治疗高血压和心力衰竭），琥珀酸美托洛尔（通常用于治疗高血压，心脏病发作后或心力衰竭），两种药物均使用或仅使用安慰剂。参与研究的患者和医生都不知道每位患者接受哪种药物或安慰剂的组合。在研究开始时和中位随访23个月后，患者接受了心脏MRI评估其心脏功能。总体而言，所有组患者的LVEF均略有下降，下降幅度小于2%，组间无显著性差异。研究人员招募了120名早期乳腺癌患者，随机分配患者服用坎地沙坦西酯（常用于治疗高血压和心力衰竭），琥珀酸美托洛尔（通常用于治疗高血压，心脏病发作后或心力衰竭），在乳腺癌治疗期间使用两种药物或仅使用安慰剂。参与研究的患者和医生都不知道每位患者接受哪种药物或安慰剂组合。在研究开始时和中位23个月后，患者接受了心脏MRI评估其心脏功能。总体而言，所有组患者的LVEF仅略有下降，低于2个百分点，组间无显着差异。研究人员表示，根据研究结果来看，对于没有心血管危险因素的患者，在大多数情况下可能无需在辅助治疗期间处方心脏保护药物。Heck说：“用这些药物进行心脏保护治疗还有可能会给患者带来副作用，因此，在不需要时不应常规使用。”研究人员发现次要终点肌钙蛋白I和T浓度（心肌损伤标志物）的变化无显著性差异。研究人员表示，已经患有心脏病或相关危险因素的患者可能面临辅助治疗造成心脏损害的最大风险。为了促使这些患者预防心力衰竭，研究人员现在正在单独进行一项多中心试验，以在更高风险的患者中评估心力衰竭药物沙库必曲/缬沙坦。他们还将进一步分析PRADA试验的数据，以确定可能增加患者心脏损害的风险因素。Heck说：“我们希望尝试确定心脏病风险较高且可能从心脏保护药物中受益更多的患者。有了这些信息，我们就可以把精力放在需要帮助的地方。”这项研究是在一个单一的医疗中心进行的，射血分数的下降幅度低于预期，可能缺乏统计能力来检测心脏功能的微小差异；然而，这样的微小差异不太可能具有临床意义。Heck说，在一项试验中同时对两种药物进行评估，而且从癌症治疗前到停止辅助治疗和研究药物一年以上的随访，是这项研究的关键优势。这项研究同时在《Circulation》杂志上在线发表。该研究由Norwegian Cancer Society, the University of Oslo和地区卫生部门资助。试验中使用的药物由阿斯利康提供。背景：含有蒽环类药物的乳腺癌辅助治疗，无论是否联合抗HER-2治疗和放疗，都与心功能不全有关。在PRADA试验（NCT01434134）中，血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦的伴随治疗可减轻左心室射血分数（LVEF）的降低，而β-受体阻滞剂美托洛尔则可减轻心肌肌钙蛋白I和T的升高。这项扩展随访研究评估了坎地沙坦和/或美托洛尔预防心肌损伤和心功能降低的长期作用。方法：在这项2×2析因、随机、安慰剂对照、双盲研究中，早期乳腺癌患者被分配到坎地沙坦酯，琥珀酸美托洛尔或各自对应的安慰剂进行伴随治疗。目标剂量分别为32和100mg。所有120名有效随机分组的患者均纳入了意向治疗分析。主要终点是通过心血管磁共振评估的LVEF自基线至扩展随访期的变化。次要终点包括LV容积以及心肌肌钙蛋白I和T浓度的变化。结果：总体而言，我们观察到LVEF略有下降，但从基线至随机化后23（21-28）个月，组间无显著性差异（坎地沙坦1.7%[0.5,2.8]，无坎地沙坦1.8%[0.6,3.0]，美托洛尔1.6%[0.4,2.7]，无美托洛尔1.9%[0.7,3.0]）。坎地沙坦治疗与无坎地沙坦组相比，LV舒张末期容积变化显著更大（坎地沙坦-5 ml[-8，-1]，无坎地沙坦2 ml[-2,6]（p=0.021）。没有观察到心肌肌钙蛋白I或T变化的组间差异。结论：扩展随访期间，早期乳腺癌的辅助治疗与LVEF的小幅下降有关。坎地沙坦不能阻止LVEF的长期下降，但与LV舒张末期容积适度减少有关。这些结果表明，大多数没有心血管疾病史的早期乳腺癌患者，可能无需采取非选择性的心脏保护措施。Siri Lagethon Heck, MD, PhD, is a radiologist and postdoctoral researcher at Akershus University Hospital, Lørenskog, Norway, focusing on cardiovascular magnetic resonance imaging. She received her PhD degree on cardioprotection during adjuvant breast cancer therapy, and is head of the CMR core laboratory in a Norwegian multicenter trial on cardioprotection during cancer therapy, the PRADAII trial.一项2期临床试验：Evinacumab治疗严重高甘油三酯血症患者的有效性和安全性
Robert Rosenson
Press Release
Evinacumab可以帮助一些严重的高甘油三酯血症患者
在早期试验中，患者的遗传特征强烈地影响治疗反应
华盛顿（2021年5月16日）-美国心脏病学会第70届年会上公布的一项研究表明，与安慰剂相比，甘油三酸（血液中的一种脂肪）含量极高且具有特定遗传特征的患者服用人源单克隆抗体evinacumab后，体内甘油三酸酯水平显著降低。
严重的高甘油三酯血症是一种罕见的疾病，会导致体内极高水平的甘油三酯，这种血液中脂肪的积累，可导致心脏、肝脏和胰腺的疾病。患有严重高甘油三酯血症的患者通常甘油三酯水平为1000 mg/dL（低于150 mg/dL被认为是正常的，高于200 mg/dL被认为是高的），饮食限制或目前可用药物均无法进行充分控制。The Mount Sinai Health System的代谢和脂质科主任，这项研究的主要作者，Robert S. Rosenson教授说：“这个试验对患有严重高甘油三酯血症的人群具有重要的临床意义。该研究还证明了基因检测在严重高甘油三酯血症患者中的重要性，因为通过基因检测，临床医生可以判断哪些患者可能会对此疗法产生反应，哪些患者不太可能做出反应。”Evinacumab是目前被批准用于治疗家族性高胆固醇血症（FH）的单克隆抗体，家族性高胆固醇血症是一种导致极高胆固醇的疾病。先前的临床试验发现依那卡单抗可降低FH患者的甘油三酸酯以及LDL或“不良”胆固醇。Evinacumab通过与血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）（一种调节胆固醇和甘油三酯的蛋白）结合起作用。为了研究evinacumab对甘油三酯的影响，新的2期临床试验在北美和欧洲的四个国家17个中心招募了51名高甘油三酯血症患者。患者没有FH，有甘油三酯水平为1000 mg/dL的病史，并且曾因急性胰腺炎住院。在筛查时，尽管保持严格的饮食习惯，患者的甘油三酸酯水平仍≥500 mg/dL。急性胰腺炎是高甘油三酯血症的常见并发症。三分之二的试验参与者被随机分配接受evinacumab静脉输注，剂量为每四周15 mg/kg，共24周。三分之一在前12周（研究的双盲部分）接受安慰剂，然后在第二个12周接受evinacumab。所有参与者均接受了基因测试以评估LPL通路基因的突变，该基因介导脂蛋白脂肪酶的合成，而这种酶在分解甘油三酯中起到关键作用。在12周安慰剂对照双盲期结束时，服用evinacumab的患者甘油三酯水平中位数下降超过800 mg/dL（57%），而服用安慰剂的患者总体增加了50 mg/dL（1.8%）。evinacumab降低甘油三酯的程度高度依赖于患者的遗传特征。对于LPL通路基因中具有某些突变的双重拷贝患者基本上没有从evinacumab中受益，而LPL通路基因中具有单个突变或没有突变患者的甘油三酯水平降低了约80%。在没有可识别的LPL突变的患者中，双盲治疗和单盲治疗（主要终点）的甘油三酯平均降低27.1%，中位降低68.8%。虽然某些LPL突变的双拷贝患者还需要其他疗法，但研究人员表示，这些新发现表明evinacumab对于具有某些遗传特征的患者可能是一种有前途的治疗选择。Rosenson说：“严重的高甘油三酯血症是一种严重，无情的疾病，会损害患者的生活质量。许多患者胰腺炎的首次发作在青少年时期就出现了，并且通常需要接受重症监护。大多数常见的降脂疗法对这类患者没有效果，因此我们需要针对这种疾病的新型疗法。”两组患者中约70%发生腹痛，急性胰腺炎和头痛等不良事件，但服用evinacumab和服用安慰剂的患者不良事件发生率无显著性差异。虽然该试验的目的不是确定对急性胰腺炎发生的影响，但大多数急性胰腺炎事件发生在患者接受安慰剂或完成evinacumab治疗4周以后。目前正在进行另一项研究，以确定evinacumab是否可以通过降低甘油三酯来减少复发性胰腺炎。Rosenson认为，未来的研究可以去评估evinacumab对甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇升高患者的潜在益处，这种现象常见于糖尿病患者。Rosenson说：“如果在他汀类药物和其他药物的基础上，进一步降低甘油三酯60-80%，降低低密度脂蛋白胆固醇50%，那么这种药物有可能会影响这类高危人群的心血管疾病。”作为2期临床试验，该研究的局限在于样本量小。进一步研究更广泛的患者人群和更大的样本量可以进一步阐明evinacumab降低甘油三酯的潜在益处。背景：严重高甘油三酯血症（sHTG；空腹甘油三酸酯[TG]≥500 mg/dL）是急性胰腺炎（AP）的致病危险因素。这项2期研究（NCT03452228）评估了evinacumab（EVIN，一种研究性血管生成素样蛋白3抑制剂）治疗患有sHTG且既往由于AP住院≥1次的患者的疗效和安全性。方法：该研究包括12周双盲治疗期（DBTP）和随后的12周单盲治疗期。在这里，我们报告DBTP的结果。患有sHTG的患者（N=51），包括脂蛋白脂肪酶（LPL）通路基因功能缺失突变的亚型，随机（2:1）至EVIN组 (15 mg/kg, IV, 每4周1次 )或安慰剂组（PBO）。结果：在第12周，TGs（mg/dL）的总体中位数[Q1，Q3]变化（和%变化），EVIN组为−805.8 [−1763.0, −219.8], (−56.6% [−87.1, −12.3];组内患者 nominal P=0.0002）；PBO组为 50.7[−261.3518.7]mg/dL（1.8%[−16.7,33.0]）。与PBO相比，EVIN还降低了其他脂质/脂蛋白。而不同基因型的反应存在异质性，在没有多个LPL通路基因突变的患者中，PBO 纠正的降脂效果最大。AEs/SAE发生率分别为71.4%/11.4%（EVIN）和68.8%/18.8%（PBO）。结论：在sHTG患者中，EVIN显著降低空腹TG水平；然而，治疗反应具有高度变异性，并且取决于基因型。需要做更多努力来来了解药物基因组的异质性反应。Robert S. Rosenson, MD, is Professor of Medicine at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai, and Director of Metabolism and Lipids for the Mount Sinai Health System, New York, New York. He received his medical degree at Tulane University, New Orleans, Louisiana, and went on to complete his residency in internal medicine at Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, followed by a fellowship in cardiovascular medicine at The University of Chicago, Chicago, Illinois.
Dr Rosenson is a Fellow of the American College of Cardiology (FACC), American College of Physicians (FACP), College of Chest Physicians (FCCP), Fellow of the American Heart Association (FAHA) Council on Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, and the AHA Council on Epidemiology and Prevention, European Society of Cardiology (FESC) and National Lipid Association (FNLA). Dr Rosenson was Global PI of the PLASMA I, PLASMA II, FRANCIS, BANTING, and two phase 2 trials with evinacumab. He is the recipient of numerous awards and honors, including the Ground-Breaking Doctors Award from Chicago magazine, and was named New York Top Doc from 2015 to 2021 and USA Top Doctor in 2019. Dr Rosenson was named recipient of the Simon Dack Award for outstanding scholarship by the Journal of the American College of Cardiology in 2015, 2016, 2017, 2019 and 2020. The International Academy of Cardiology honored him with the Jan J. Kellerman Memorial Award in 2016 for distinguished contributions in the field of cardiovascular disease prevention. In 2017, UpToDate recognized him for 20 years of Outstanding Contributions as Editor. In 2019, he was awarded the Clinician Educator Award from the National Lipid Association. He was selected by the Univesity of Toronto for the “Great Minds and Great Medicine: Isadore Rosenfeld Visiting Lectureship
He is former co-Editor in Chief for Cardiovascular Drugs and Therapy, Section Editor on Metabolic Disorders for the Journal of the American College of Cardiology, and Section Editor on Lipid Disorders for UptoDate.
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来源：ACC.21 媒体中心
作者：天纳
编辑：思思
审校：江毅、安替洛由中国心血管健康联盟和医望共同发起的POCKET IN项目将依托人工智能学术跟踪系统，为全国广大心血管医师带来及时全面的报道。
项目得到了医师报、丁香园、365医学网、健康界、心关注、医心、医格、MedFocus等单位的大力支持。
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