新生儿脓毒症

定义

新生儿脓毒症是指致病菌包括细菌、真菌进入新生儿血液循环内并生长繁殖,而造成全身各系统中毒表现。根据症状发作时的日龄，可将本病进行分类：①早发型是指出生后数日内出现症状的脓毒症。对发病时间的定义各不相同，国内外一些专家将早发型脓毒症定义为在出生后不到72小时发生的血液感染；②晚发型是指出生数日之后出现症状的脓毒症。和早发型相似，其定义并不统一，起病时间的范围从出生72小时之后到出生7日之后。不同研究发现，早发型和晚发型脓毒症发病的危险因素、病原菌分布并不完全相同，因此区分两者对于早期发现、诊断及治疗用药有重要指导作用。

新生儿脓毒症是造成早产儿及极低出生体重儿死亡和并发症的主要原因，足月儿与晚期早产儿的脓毒症发病率虽相对较低，但亦可能出现严重不良结局。因此，对于所有新生儿，不论其出生体重或胎龄如何，医护人员均应对脓毒症保持高度警惕，对疑诊脓毒症进行评估与治疗。

病原体及流行病学

新生儿脓毒症的总发病率为每1000活产儿中1-5例。早产儿发生脓毒症的风险较高，足月新生儿的发病率较低，据报道为每1000活产儿中1-2例。因产时预防性应用抗生素，早发型脓毒症的发病率已明显下降。

早发型脓毒症的发病率波动于1%～19.2%，早产儿发病率约11%，占新生儿死亡和严重疾病的16%，病死率可高达20%～40%。引起早发型脓毒症的病原体包括金黄色葡萄球菌、B组链球菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等。从1960年开始GBS成为早发型脓毒症最常见病原体，但随着近些年产时预防性应用抗生素，GBS相关早发型脓毒症的发病率由1.8‰降至0.6‰（占引起早发型脓毒症病原体的43%），相对的革兰氏阴性杆菌-大肠杆菌所占比例逐渐升高，约占29%，大肠杆菌相关早发型脓毒症致死率高达33%。

晚发型脓毒症的总发病率范围为0.61%～14.2%，死亡率高达18%～36%，极低出生体重儿晚发型脓毒症的发生率高达15%～25%。流行病学数据显示，引起新生儿晚发型脓毒症的病原菌主要是CoNS，其次是革兰氏阴性杆菌和真菌。

不同地区的病原菌群分布及构成比不同，同一医院的菌群构成比也会随着患者人口统计学特征、抗菌药使用策略的改变及时间的推移而发生变迁。

高危因素

早发型脓毒症的发病原因主要与以下两个因素有关，即接触病原体感染和新生儿免疫力低下，其中接触病原体引起感染与侵入病原体的数量、毒力、时间和入侵途径有关。早发型脓毒症可以主要概括为以下三类：①出生前感染：包括胎次、胎膜早破、宫内窘迫、羊水粪染、妊娠期合并感染、高血压及糖尿病、产前应用抗生素或激素等；②出生时感染：剖宫产是早发型脓毒症的危险因素之一；新生儿窒息多继发性于宫内窘迫，宫内窘迫是羊水粪染最主要的病理因素，羊水粪染又是早发型脓毒症的重要高危因素，另外，存在新生儿窒息时，有创操作多，易使细菌入侵，同时，新生儿窒息使患儿体液免疫及细胞免疫功能均受到严重影响，从而降低了机体的免疫功能，易导致早期细菌感染；③出生后感染：极低出生体重儿、存在贫血、血小板减少、粒细胞减少的患儿均为脓毒症高危人群。新生儿免疫功能分为特异性和非特异性免疫功能两大类。因此，任何导致病原体入侵和影响新生儿免疫功能的因素均可能会引起早发型脓毒症的发生。

新生儿晚发型脓毒症的发生可由以下因素引起：①垂直传播，主要是由于孕母因素，尤其是经阴道分娩患儿，首先发生新生儿细菌定植，导致后期的潜在感染；②水平传播，医护人员或环境中感染源直接接触所致。长期侵袭性操作，例如机械通气、血管内留置导管，可导致皮肤黏膜破坏，增加发生晚发型脓毒症的风险。晚发型脓毒症也可与母亲产科并发症相关，包括在分娩过程中使用产钳等；③代谢因素，包括缺氧、酸中毒、低体温，以及遗传性代谢异常(如半乳糖血症)，研究认为这些因素会破坏宿主防御，可能增加新生儿发生脓毒症的风险和严重程度。其他高危因素包括早产、胎膜早破、早期母乳开奶失败、长期肠外营养、住院时间长、手术及潜在的心肺疾病等。也有研究发现，晚发型脓毒症的发生与基因相关，免疫力相关基因多态性也可增加其发生的敏感性。

临床表现

新生儿脓毒症的症状和体征不典型，表现非特异性，对于具有多种危险因素或有新生儿活力反应、喂养出现异常，都应该考虑为可能有全身性细菌、真菌感染的指征。常见的临床表现包括体温不稳定(主要为发热)，以及呼吸道、胃肠道和神经系统异常等。

发生脓毒症的新生儿体温可能升高、降低，也可能为正常。与早产儿脓毒症相比，足月儿脓毒症更常为发热性，而早产儿脓毒症更可能为低体温性。足月儿在没有感染的情况下出现体温升高需高度警惕，如果持续存在体温升高，则表明有新生儿感染。一项研究发现所有入院新生儿中有1%出现发热，其中10%经培养确定为脓毒症。

新生儿脓毒症的其他表现中，黄疸发生率最高约35%；其次为呼吸窘迫（33%），肝肿大（33%），呕吐（25%），呼吸暂停（22%）。早发型脓毒症在胎儿时期即可表现为胎儿窘迫，如心动过速、羊水粪染等。有研究发现，未接受产时抗生素预防的婴儿，羊水粪染发生脓毒症的比例是对照组的2倍。Apgar评分是出生后数分钟内新生儿窒息的指标，一项病例对照研究表明，5分钟时Apgar评分≤6的新生儿发生脓毒症的机率是Apgar评分≥7的新生儿的36倍。

由于新生儿脓毒症的症状和体征特异性差，故一旦存在本病的危险因素或是婴儿日常活动或喂养规律出现任何异常，均应视为可能有全身性细菌感染的指征，需进行实验室评估。新生儿常规评估包括回顾母亲的妊娠、临产和分娩过程，评估是否有脓毒症的危险因素并进行全面的体格检查。

母亲和胎儿危险因素包括：产时母亲体温≥38℃；分娩时孕龄不足37周；有绒毛膜羊膜炎；5分钟的Apgar评分≤6分；有胎儿窘迫的证据；母体GBS定植；胎膜破裂时间≥18小时，确诊脓毒症的风险会增加至10倍，达到1%。

实验室评估

实验室评估包括体液培养确认有无病原体，以及其他检查以评估感染的可能性。

血培养  血培养是诊断新生儿脓毒症的金标准。但由于应用广谱抗生素及培养阳性率问题，对于血培养阴性，但符合脓毒症临床表现及相关实验室检查结果的患儿，可以做出临床诊断以进行早期经验性治疗，必要时反复抽血培养，或调整用药。然而，血培养要等待一段时间才能获得血培养结果，且约有10%的脓毒症病例可能出现假阴性结果。另外，血培养敏感性主要取决于培养次数和每个培养瓶中注入的血量。

全血细胞计数  出生6-12小时后检查全血细胞计数，有助于评估早发型脓毒症。

中性粒细胞总计数及I/T比值  白细胞升高或中性粒细胞计数下降可预测新生儿脓毒症，中性粒细胞减少的预测性更佳。在中性粒细胞的指标中，I/T比值（中性粒细胞绝对计数和未成熟中性粒细胞与总中性粒细胞比值)升高对于预测新生儿脓毒症的敏感性最高。然而，I/T比值正常范围较大，从而使用该指标更有利于对于排除新生儿脓毒症。

CRP  CRP是单核细胞和巨噬细胞分泌的一种炎性因子，缺乏特异性。CRP的合成在4h-6h内迅速增加，36h-50h达高峰，感染控制后3d-7d降至正常。因此，连续测定CRP值有助于指导抗生素治疗时间。CRP水平升高的新生儿，如果在开始抗生素治疗24h-48h期间CRP值降低至1.0mg/L以下，则通常无感染，可以终止抗生素治疗。

细胞因子  白细胞介素(interleukin,IL)-2、IL-6、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎症细胞因子和IL-4、IL-10等抗炎症细胞因子水平在感染患儿中均升高。然而，由于这些细胞因子的检测费用高，且这些生物标志物的单项检测和联合检测的敏感性均不足以可靠地诊断新生儿脓毒症，所以目前尚不能常规进行检测。

PCT  PCT是降钙素的前体肽，在内毒素、细胞因子的刺激下由实质细胞释放，使细菌感染患者的血清PCT浓度升高，对于发热的小婴儿，PCT可能是检测严重细菌感染的有用标志物。

sICAM-1  细胞间黏附分子包括ICAM-1（CD54）、ICAM-2（CD102）、ICAM-3（CD50），其中ICAM-1在新生儿领域研究最多。研究结果支持sICAM-1作为诊断新生儿脓毒症的敏感指标之一。

中性粒细胞粘附分子CD11b  中性粒细胞粘附分子CD11b是中性粒细胞里面含量最多的白细胞整合素粘附分子，感染后变化快，因此在急性炎症反应的作用日益受到关注。

中性粒细胞CD64  中性粒细胞CD64是IgG的Fc受体之一，其表达受细胞因子调节，发生细菌感染时可在中性粒细胞表面大量表达。通过对比新生儿感染时CD64及CRP，发现CD64的敏感性和特异性均高于CRP，是早期诊断新生儿脓毒症的可靠指标。

腰椎穿刺  对于所有为评估脓毒症进行血培养的新生儿，均应考虑行腰椎穿刺。脑脊液送检项目应包括培养、革兰染色、细胞计数，以及蛋白质和葡萄糖浓度测定，以检测婴儿有无脑膜炎。关于是否行腰椎穿刺及何时进行的决定仍有争议。2012年AAP临床报告总结的方案中推荐，对存在以下任何一种临床情况的新生儿，应进行腰椎穿刺：血培养结果为阳性；临床表现高度提示脓毒症；实验室检查结果强烈提示脓毒症；在接受抗生素治疗期间临床状况恶化。

如果婴儿病情危重，或者腰椎穿刺可能导致心血管或肺功能受损，则可暂缓腰椎穿刺，直至患儿情况稳定。

尿培养  对于出生6日以上的婴儿，评估脓毒症时应包括尿液培养，可经导尿管或膀胱穿刺采集尿液。

其他部位  对于晚发型感染患儿，应从任何其他可能的感染灶(例如，脓性眼分泌物或脓疱)处取样培养。对于早发型感染的婴儿，胃抽吸物、体表部位(例如腋窝、腹股沟及外耳道)细菌培养进行革兰染色的价值有限。如果在气管插管后立即取气管内抽吸标本进行培养，则可能更有指导价值。然而对于已经插管数日的婴儿，该培养结果反映的可能是下呼吸道细菌定植，而非致病菌。

诊断

从血培养中分离出致病菌，是确诊新生儿脓毒症的唯一方法。然而，要等待一段时间才能获得血培养结果，且约有10%的脓毒症病例可能出现假阴性血培养结果。因此，临床评估和实验室检测可用于确定发生脓毒症风险很高的新生儿，从而在等待血培养结果期间即可开始经验性抗生素治疗。此外，对于少数拟诊脓毒症但血培养阴性的患儿，在经过临床评估、实验室检测后，可做出脓毒症的临床诊断，对于这类患儿，可给予完整疗程的抗生素治疗。

鉴别诊断

由于临床表现缺乏特异性，往往难以将新生儿脓毒症与其他疾病相鉴别。

新生儿脓毒症的鉴别诊断一般包括以下全身感染，可通过相应的培养和/或血清学检查来鉴别。

⑴病毒感染–肠道病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒及呼吸道合胞病毒等

⑵螺旋体感染–梅毒

⑶寄生虫感染–先天性疟疾、弓形虫病

⑷其他细菌感染还包括泌尿道感染(尤其是对于有先天性泌尿生殖道畸形的患儿)、骨髓炎或脓毒性关节炎、肺炎以及结核病。

其他与新生儿脓毒症非特异性表现相似的疾病，包括新生儿缺氧、遗传性代谢病、紫绀型先天性心脏病及新生儿呼吸窘迫，通过临床病史和疾病进程可将新生儿脓毒症与这些疾病相区别。

治疗

新生儿脓毒症的治疗包括支持治疗及抗生素治疗。尽管已对多种辅助干预措施进行了研究，但还没有一种方法能够明显改善脓毒症患儿的结局。

支持治疗  支持治疗最初着重确保充足的全身供氧及外周循环灌注。需特别注意的是，暴发性脓毒症患者需要积极的复苏干预（暴发性脓毒症定义为可能在48小时内导致死亡的重度脓毒症或脓毒性休克）。

一般支持治疗包括：

⑴优化氧合  初始灌注不足的患者，可能需要辅助供氧或通过气管内插管进行机械通气以确保足够的氧合。在已进行机械通气的患者中，可能需要提高呼吸支持等级。

⑵维持充足的灌注  对灌注不足的患者，有必要给予等张盐水行静脉液体复苏；对积极液体治疗无效的灌注不足患者需要进行正性肌力治疗，常首选多巴胺持续泵入。

⑶维持中性环境

⑷尽早拔除感染病灶的导管  延迟拔除(晚于脓毒症诊断后48小时)或导管拔出失败，并发症(如终末器官损伤和血小板减少)和持续性菌血症的风险增加

抗生素治疗  一旦决定使用抗生素来治疗新生儿脓毒症，需注意以下问题：①在选择抗生素时，应覆盖最可能的病原体。一旦确定病原体，应根据药敏试验结果调整抗生素治疗方案；②抗生素治疗持续时间取决于培养结果和临床病程。

疑似脓毒症的患儿给予经验性抗生素治疗时，最初选择静脉应用抗菌药物应基于患儿的年龄、可能的病原体、该医院新生儿病房中微生物的药敏模式、以及有无明显感染来源(例如，皮肤、关节或骨受累)。目前国内常用抗生素选择如下：

⑴青霉素与青霉素类 如为链球菌属，包括B族链球菌、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等感染，应首选青霉素G。哌拉西林对G-菌及GBS均敏感，易进入脑脊液。葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，因该菌属对青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、氯唑西林（邻氯青霉素）等。此类药物目前因广泛药物耐药性，不能作为一线药物。

⑵头孢菌素 头孢唑啉为第一代头孢菌素中较好的品种，主要针对G+菌，对G-菌也有部分作用，但不易进入脑脊液；头孢拉定对G+和G-球菌作用均较好，但对G-杆菌作用较弱。第二代头孢菌素常用头孢呋辛，其对G+菌比第一代头孢菌素稍弱，但对G-及β内酰胺酶稳定性强，反而对G-菌更有效。第三代头孢菌素的优点是对肠道杆菌的最低抑菌浓度低，极易进入脑脊液，常用于G-菌引起的败血症和化脓性脑膜炎（以下简称化脑），因其对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱，对肠球菌则完全耐药故不宜经验性地单用该类抗生素。常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢哌酮（不易进入脑脊液）、头孢他啶（常用于绿脓杆菌败血症并发的化脑）、头孢曲松（可作为化脑的首选抗生素，但新生儿黄疸时慎用）。头孢地嗪属于耐β内酰胺酶的新型第三代头孢菌素，是目前惟一的一种兼具广谱强力抗菌和免疫调节活性双重作用的抗生素，对G+和G-球菌均具有良好的抗菌作用，不良反应小，特别适用于肝肾功能差、免疫功能低下的在婴幼儿抗感染的临床应用中显示出较好疗效。第四代头孢菌素如头孢吡肟，抗菌谱广，对G+和G-球菌均敏感，对β内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）不敏感。

⑶氨基糖苷类 主要针对G-菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，国外作为抗新生儿脓毒血症的一线用药，但进入脑脊液能力较差，且其有耳毒性和肾毒性，故国内应用受限。

⑷其他广谱抗生素 ①亚胺培南+西司他丁：为新型β内酰胺类抗生素（碳青霉烯类），对绝大多数G+和G-需氧和厌氧菌有强大的杀菌作用，对产超广谱β内酰胺酶的细菌有较强抗菌活性，常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副反应，故不推荐用于化脑；②帕尼培南+倍他米隆：为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与亚胺培南相同；③万古霉素：万古霉素是目前治疗全身感染的最敏感的药物，在治疗由MRS引起的血液感染时可选万古霉素，作为二线抗G+菌抗生素，主要针对MRS，但因万古霉素可引起耳、肾毒性等不良反应，且价格昂贵，故不应作为新生儿脓毒血症的首选药物，特别是对于肝、肾功能发育尚不完善的早产儿。

对于培养阳性者，疗程一般为10日。大多数情况下，有症状且经培养证实的脓毒症患儿在24-48小时内会有临床改善。通常白细胞总计数以及未成熟与成熟中性粒细胞比值(称为I/T比)在最初几日表达异常，到72小时开始恢复正常。血清CRP时监测治疗效果的有效实验室检测指标，CRP在感染后24-48小时内升高，对于治疗有效的新生儿则在48-72小时后开始下降。自动血培养系统培养24小时可检出97%的病原体，培养36小时可检出99%的病原体，因此，对于对于菌培养阴性者且一般状况良好好的患儿，在48小时后应停止经验性抗生素治疗。在少数情况下，即使培养结果为阴性，但足月儿的临床情况仍考虑是全身性感染，这时可延长抗生素治疗，直至有其他诊断可解释临床表现或是完成10日的抗生素疗程。连续检测血清CRP有助于发现有全身性感染且培养结果阴性的患儿。

治疗24-48小时后应复查血培养以确定疗效。如血培养仍阳性，则表示所选抗生素对感染性病原体无效，或是存在尚未发现的感染灶。

辅助治疗  目前研究评估了多种辅助性免疫治疗的措施，包括输注白细胞、静脉输注免疫球蛋白、使用粒细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、己酮可可碱、和乳铁蛋白等，但尚未证实这些措施能够有效改善脓毒症患儿的结局，暂无常规使用。

总之，新生儿脓毒症是造成早产儿及极低出生体重儿死亡和并发症的主要原因，症状和体征不典型，应根据高危因素，及时诊断，并采取综合治疗。

（参考文献略）