迟发性运动障碍新疗法

迟发性运动障碍（Tardive dyskinesia，TD）是抗精神病药物治疗引起的最严重和棘手的锥体外系反应，发生率也相当高，常见于长期（1年以上）系统抗精神病药（多巴胺受体拮抗剂）治疗的精神病患者，且发病风险似乎随年龄增大而增加。

 

研究发现，迟发性运动障碍（TD）的发生与多巴胺受体长期暴露于多巴胺受体拮抗剂（包括第一代和第二代抗精神病药）有关。因为TD多为不可逆损害，且治疗较为困难，因此预防TD的发生十分重要。在长期服用抗精神病药物的患者中，发生持续且频繁的致残性运动障碍的患者大约占20％至30％[1]。目前，在美国，FDA还没有批准用于治疗TD的药物。而目前临床上对TD治疗的药物包括氯氮平和喹硫平、多巴胺耗竭药物（丁苯那嗪和金刚烷胺）、GABA激动剂（丙戊酸盐和氯硝西泮）及抗胆碱能药物（如苯海索）。研究较少但可能有效的药物包括大剂量吡哆醇，即维生素B6。目前临床上对于有效TD治疗药物的需求日益增加。

 

 

VMAT2抑制剂

 

调节突触前多巴胺释放的囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）抑制剂为运动障碍的治疗带来了新希望。Valbenazine是一种新型的选择性VMAT2抑制剂，其对TD的治疗效果已经在第2阶段的随机、双盲、安慰剂对照试验中证明是有希望的[2]。随后，Hauser及其同事[3]进行了3期试验，在成年TD患者中评估固定剂量Valbenazine的疗效，并对其安全性和耐受性做进一步研究。

 

 

研究方法

为期6周的随机双盲安慰剂对照试验，纳入患有中度或重度迟发性运动障碍的精神分裂症、分裂情感障碍或心境障碍患者。参与者以1：1：1的比例随机分配到每日一次的安慰剂， valbenazine 40 mg/d，或valbenazine 80 mg/d的三组。主要疗效终点是通过不自主运动评定量表(AIMS) 视频评估，与安慰剂相比，80mg/d组的基线至第6周AIMS运动障碍评分。安全评估包括不良事件监测、实验室检查、心电图和精神病治疗措施。

研究结果与讨论

 

234名参与者被随机分组，有205（88％）名参与者完成了研究，研究样本的平均年龄为56岁，其中男性所占比例为54％，61％的受试者被诊断为精神分裂症或分裂情感性障碍。在研究人员进行的VMAT2抑制剂Valbenazine治疗TD的3期第一阶段试验研究中，在第6周的时候，与安慰剂组相比，80 mg/d的Valbenazine导致了AIMS量表评分的显著降低（-3.2 vs -0.1），对应一个较大效应值为0.9；与安慰剂组相比，40 mg/d的Valbenazine也与AIMS量表评分的降低相关联（-1.9 vs -0.1），对应一个中等效应值为0.52。40 mg/d组中40％的参与者和80 mg/d组中40％的参与者AIMS量表评分变化显著，比基线时下降50％以上；而安慰剂组，相应结果为9％。CGI-TD量表的组间评分结果则没有显著统计学差异。

 

 

此次研究中，Valbenazine组相比于安慰剂组，最常见的不良反应是嗜睡和口干。而在阳性体征、生命体征或心电图等方面，与基线时相比则没有显著变化。总体来说，Valbenazine耐受性良好，两种剂量的Valbenazine与安慰剂相比，都显示了显著的治疗益处。

 

研究人员同时指出，实验室的3期第一阶段试验设计里6周的实验时间设计，恐怕不足以评估Valbenazine治疗TD过程中疗效的持久性，目前42周的疗效持久性实验正在进行中；另一项为期52周的Valbenazine实验也正在进行之中，更多的研究结果将等待揭发。作者指出，Valbenazine可能是TD患者临床治疗的最强福音。

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