文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(2) : 93-97
作者：颜峰 王丽 李科 曾亚伟 苏允爱 金真 司天梅
摘要
目的
探讨双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）的脑功能连接模式。
方法
选取30例符合DSM-Ⅳ双相障碍Ⅱ型抑郁发作诊断标准的患者（患者组）和与之性别、年龄等匹配的30名健康对照者（对照组），进行一般人口学及临床资料采集，以及静息态脑fMRI扫描，影像学数据经预处理后，以DLPFC为感兴趣区，采用REST软件进行图像的统计学分析，采用单样本t检验分析每个DLPFC感兴趣区在组内的连接分布模式，采用独立样本t检验，以年龄、性别为协变量，比较2组DLPFC功能连接的差异，并与疾病严重程度HAMD17总分进行Pearson相关分析。
结果
与对照组比较，患者组左侧DLPFC种子点与右内侧额上回、左侧颞下回、左侧颞中回、左侧颞上回以及右侧颞上回/海马旁回的功能连接增强（t=4.809、4.689、4.912，均P0.05），而与左侧顶下小叶/左侧角回、左侧额上回的功能连接减弱（t=-4.065、-4.625，均P0.05）。患者组右侧DLPFC与右侧额中回（MNI：x=42、y=36、z=30，t=-5.093）、右侧额下回（MNI：x=6、y=21、z=45，t=-4.553）的功能连接减弱（均P0.05）。上述差异脑区的连接均值与HAMD17总分均无相关性。
结论
双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者存在静息态双侧DLPFC功能连接异常，其特异性仍有待于进一步研究。
目前双相情感障碍的临床诊断主要依据临床现象学与医生的经验判断，缺乏客观的生物学证据，导致大量患者误诊[1]。对于抑郁发作尤其是双相障碍Ⅱ型抑郁发作的患者，在缺乏明确躁狂史的情况下，容易与抑郁症混淆[2,3,4]。目前较多研究者采用fMRI技术观察双相障碍患者的大脑功能异常情况。其中，结构和功能影像研究均提示，背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）是双相障碍患者脑网络中重要的异常节点，这与该类患者的情感管理紊乱有关[5,6,7,8]。双相障碍Ⅱ型抑郁是最常被误诊的疾病状态，然而该类患者在静息态下DLPFC功能连接是否存在异常，目前相关研究甚少。我们分析双相障碍Ⅱ型抑郁患者静息态DLPFC功能连接的异常，以期了解双相障碍Ⅱ型的病理机制及发现该疾病相关的生物学标记。
对象和方法
一、对象
本研究为横断面研究。
患者组：选择2015年8月至2017年2月在北京大学第六医院和北京回龙观医院就诊的双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者30例。入组标准：（1）年龄18~55岁；（2）右利手；（3）小学及以上文化程度，有一定的阅读能力，能完成本研究量表评估；（4）符合DSM-Ⅳ双相障碍Ⅱ型诊断标准，中重度抑郁发作（HAMD17评分>17分）；（5）近6个月未接受ECT或重复经颅磁刺激治疗。排除标准：（1）合并其他类型精神疾病；（2）近1年存在酒或药物依赖/滥用；（3）近1年合并严重或不稳定性躯体疾病；（4）严重自杀倾向；（5）明显兴奋、冲动攻击或检查不合作，不能完成本研究测查项目；（6）怀孕、哺乳期妇女；（7）听视力障碍；（8）有MRI扫描禁忌证。
对照组：选择同期北京大学第六医院招募的健康受试者30名，性别、年龄与患者组相匹配，均为右利手。排除标准同患者组。
本研究经北京大学第六医院伦理委员会批准[2014伦审第（31）号]，所有受试者均签署了知情同意书。
二、方法
1．诊断及量表评定：
双相障碍Ⅱ型抑郁患者均由2名经验丰富的精神科主治医师应用SCID-Ⅰ确定诊断，采用DSM-Ⅳ-TR轴Ⅰ障碍用临床定式检查非患者版（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ-TR Axis Ⅰ Disorders-Non-Patient Version, SCID-NP）对健康对照者进行筛选以排除轴Ⅰ诊断。采用HAMD17对所有受试者进行评分。
2．磁共振扫描：
在解放军306医院放射科采用西门子Trio 3.0 T MRI扫描仪进行检查，嘱受试者扫描期间保持安静、清醒、闭眼、不要头动、不要持续思考某一种特定的事情。采用泡沫填充板和耳机限制头部运动，以减少噪声。完成大脑解剖定位后，使用回波平面成像序列进行静息态fMRI扫描，主要参数：重复时间/回波时间=2 000 ms/30 ms，翻转角=90°，连续扫描30层，层厚/间距=4.0 mm/0.8 mm，体素=3.3 mm×3.3 mm×4.0 mm，视野=210 mm×210 mm，带宽=2 232 Hz/像素，扫描时间7 min 6 s。采用磁化准备快速梯度回波（magnetization-prepared rapid gradient echo，MPRAGE）T1加权序列采集高分辨率结构像，主要参数：重复时间/回波时间=2 300 ms/3.01 ms，层厚=1 mm，连续扫描176层，视野=256 mm×240 mm，体素=1 mm×1 mm×1 mm，翻转角=90°。
3．数据预处理：
图像预处理由SPM 8（http:www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）和DPARSF软件包（http:www.restfmri.net/forum/DPARSF）完成。对静息态fMRI数据进行预处理，包括时间校正、头动校正、空间标准化到MNI空间、3 mm×3 mm×3 mm重采样、剔除协变量（包括头动参数、全脑平均信号、灰质信号、白质信号、脑脊液信号和线性漂移）、滤波（0.01~0.10 Hz）、空间平滑（6 mm平滑核）。
4．感兴趣区选择：
采用WFU_PickAtlas软件（http://www.nitrc.org/projects/wfu_pickatlas）进行感兴趣区的选取。以MNI：x=43、y=22、z=34为坐标原点，6 mm为半径，选择球形区域为DLPFC种子区，提取双侧DLPFC种子区时间序列的平均值，将其与全脑范围内其他像素进行相关分析，得到相关r值，利用Fisher's r-to-z转换将相关系数转换为z值，从而得到双侧DLPFC的功能连接图。
5．统计学处理：
患者组与对照组一般人口学与临床资料连续变量以
结果
一、一般人口学及临床资料比较
患者组共入组30例双相障碍Ⅱ型抑郁发作患者，其中男15例、女15例，年龄（30.6±8.6）岁，受教育年限（13.9±3.1）年，病程（30.0±11.8）个月，起病年龄（25.8±8.8）岁，HAMD17评分（22.5±3.7）分，10例患者服药，20例患者未服药。
对照组共入组30名，其中男15名、女15名，年龄（31.6±6.9）岁，受教育年限（14.9±2.6）年。
2组在年龄（t=-0.464，P=0.644）、性别（χ2=0.000，P>0.999）、受教育年限（t=-1.396，P=0.168）差异均无统计学意义。
二、感兴趣区连接的组内连接模式
患者组和对照组左侧和右侧DLPFC与额上回、额中回、后扣带回、顶下小叶、外侧颞叶均存在显著的正连接，而与感知觉运动皮质、枕叶、内侧颞叶均存在显著负连接；见图1。
R为右侧，L为左侧；DLPFC为背外侧前额叶皮质；A为左侧DLPFC的组内连接模式，B为右侧DLPFC的组内连接模式；图中色谱值为t值表示功能连接强弱
图1 患者组（n=30）与对照组（n=30）功能磁共振成像示双侧DLPFC的组内连接模式
三、双侧DLPFC的功能连接的组间差异
与对照组比较，患者组左侧DLPFC与右内侧额上回、左侧颞下回、左侧颞中回、左侧颞上回以及右侧颞上回、右侧海马旁回的功能连接增强，而与左侧顶下小叶、左侧角回、左侧额上回的功能连接减弱；患者组右侧DLPFC与右侧额中回、额下回的功能连接减弱；见表1和图2。
红色为患者组较对照组功能连接显著增强的区域，蓝色为显著减弱的区域
图2 患者组（n=30）较对照组（n=30）功能磁共振成像示双侧背外侧前额叶功能连接异常的脑区
四、脑区功能连接异常与临床特征的相关分析
上述差异脑区的连接均值均未显示与HAMD17总分有显著的相关性（r=0.264，P>0.05）。
讨论
本研究结果显示，双相情感障碍患者左侧DLPFC与右内侧额上回、左侧颞下回、左侧颞中回、左侧颞上回以及右侧海马旁回的功能连接增强，而与左侧顶下小叶、左侧角回、左侧额上回的功能连接减弱。患者组右侧DLPFC与右侧额中回、右侧额下回的功能连接减弱。既往大量任务态、静息态fMRI的研究提示，双相情感障碍患者存在前额叶皮质（prefrontal cortex, PFC）区域的功能异常。任务态影像学研究显示，负性情感刺激下PFC活动减弱，特别是腹外侧PFC的功能连接异常减低[9,10]，而奖赏刺激下左侧PFC活动异常增强，尤其是左腹外侧PFC[11,12,13]。在执行非情感工作记忆任务时右腹外侧PFC皮质活动异常减弱[14]。静息态的fMRI研究显示，双相情感障碍患者背内侧和背外侧PFC功能连接存在异常分离[15]。
PFC被认为是情绪管理过程中的关键脑区，当引导被试者采用认知策略减少负性情感体验时，腹外侧和背外侧PFC的活动增强[16]。PFC内部存在显著的功能异质性，不同亚区执行功能存在差异性[11,12,13]。DLPFC负责情绪的认知管理与控制[16]，而腹内侧PFC参与自发的情绪调节、自我反省等功能[17]。双相情感障碍患者PFC在情感加工和静息态下的功能活动均存在异常[18,19,20,21]。本研究结果显示，双相障碍Ⅱ型抑郁患者脑功能连接减弱位于背内侧PFC，连接增强靠近腹内侧PFC。由此可以推测，DLPFC与背内侧PFC的功能连接减弱可能与双相障碍患者对负性情绪的管理能力下降有关，而DLPFC与腹内侧PFC的功能连接增强可能提示双相障碍Ⅱ型抑郁患者过强的自我反省能力。
本研究显示患者组DLPFC主要与外侧颞叶（颞上、中、下回）和内侧颞叶（海马旁回）的功能连接发生改变。外侧颞叶被认为参与社会认知加工[22]。有研究显示，多数精神疾病包括情感类疾病都存在社会认知的损害，社会认知损害可以在患者病情缓解后依然存在[23]，影响社会功能与康复，其损害所带来的疾病负担不容小觑，纠正社会认知是改善患者长期预后的一个重要问题[24]。而内侧颞叶主要参与学习记忆功能，如情景性记忆。本研究显示，双相障碍Ⅱ型抑郁患者DLPFC与外侧颞叶、海马旁回功能连接异常，这有可能是该类型患者社会认知、情景记忆损伤的神经基础，进而提示纠正DLPFC与内外侧颞叶的功能连接异常可能是改善患者认知损害的一个重要途径。
有研究报道，成年双相情感障碍患者顶叶皮质厚度减小[25,26]，而本研究显示DLPFC与左侧顶下小叶的功能连接减弱，提示顶下小叶可能参与了情绪加工及管理通路的异常过程。顶叶参与感觉体验记忆，此区域功能连接减弱，可能是双相抑郁患者负性情绪记忆的神经基础。
本研究存在一定的不足之处：首先，样本量较小，研究结果还需要进一步扩大样本量验证。其次，未进行纵向随访，且药物对患者脑功能的影响尚不清楚以及患者脑功能的异常能否在药物治疗后有改善。本研究中患者虽大部分未服药，但仍无法完全避免精神科药物对于神经影像学结果的潜在混杂影响。最后，我们仅对静息态数据进行分析，尚不清楚所发现的功能连接异常的结构基础，因此有必要结合DTI和结构象的数据，进一步观察功能异常区域是否同时存在白质纤维束和灰质体积的改变。总之，本研究结果提示，双相障碍Ⅱ型抑郁患者静息态下双侧DLPFC的功能连接存在异常，进一步与其他情感类疾病患者进行对比，将有助于判断这些异常是否对于诊断双相障碍Ⅱ型抑郁具有特异性。
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