【系统综述和Meta分析】重复经颅磁刺激与改良电休克治疗抑郁症疗效比较的Meta分析

文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(2) : 125-132

作者：屠丽回 付倩芝 李日鹏 

摘要

目的

系统评价改良电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）与重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗抑郁症的疗效差异。

方法

检索Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane library及中国期刊全文数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库，检索时间为各数据库建库至2017年3月31日，搜索关键词包括'transcranial magnetic stimulation''TMS''electroconvulsive therapy''ECT''depression''经颅磁刺激''电休克''抑郁症'等。收集比较rTMS与ECT治疗抑郁症的对照研究，选取治疗后的有效率为主要疗效指标，治疗后汉密尔顿抑郁评定量表（Hamilton Depression Rating Scale，HDRS）评分、缓解率为次要疗效指标，同时比较失访率。采用Revman 5.3软件进行Meta分析。

结果

14篇随机对照研究共671例患者满足纳入标准。rTMS总的治疗有效率（OR=0.71，95%CI：0.46~1.10，P=0.120）、缓解率（OR=0.67，95%CI：0.39~1.15，P=0.140）及失访率（OR=0.48，95%CI：0.23~1.01，P=0.050）与ECT差异无统计学意义；亚组分析显示，对伴有精神病性症状的抑郁症，ECT疗效优于rTMS（OR=0.27，95%CI：0.12~0.60，P=0.001）；治疗后HDRS评分ECT显著低于rTMS（MD=2.04，95%CI：0.58~3.50，P=0.006）。

结论

rTMS治疗抑郁症总的有效率、缓解率及临床可耐受度与ECT相当，ECT对伴有精神病性症状的抑郁症疗效更好。

改良电休克治疗（electroconvulsive therapy，ECT）作为精神科经典的治疗方法，特别对难治性抑郁症（treatment resistant depression，TRD）有良好的疗效，甚至在预防抑郁症复发方面亦有不错的效果^[1,2]。但临床上约1/3的抑郁症患者对ECT治疗反应不佳^[3]，且ECT本身也有不良反应，包括对短期认知，特别是记忆等功能的影响^[4]。此外，ECT在施行诱导麻醉的过程中存在诱导大脑癫痫发作的风险，这些都限制了其在部分人群中的使用。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种比较新的物理治疗方法，目前越来越多的证据显示其对抑郁症亦有较好的疗效^[5]，无论是在抑郁症的增效治疗中^[6]，还是在TRD的治疗方面^[7]，都显示出其价值。而相对ECT而言，rTMS对认知影响小，甚至对TRD患者的认知有改善作用^[8]，因而被认为接受度更高^[9]。目前有较多研究比较ECT和rTMS在抑郁症疗效上的差异，可能是限于样本量过小，目前结果仍有争议^[10,11]。为解决这一问题，我们采用Meta分析的方法，通过检索、收集国内外比较ECT与rTMS治疗抑郁症的随机对照研究，对二者的疗效进行系统评价。

资料和方法

一、资料

1．文献检索：

以关键词'transcranial magnetic stimulation''TMS''electroconvulsive therapy''ECT''depression''经颅磁刺激''电休克''抑郁症'等作为检索词，检索Pubmed、Embase、Web of Science、Cochrane Library及中国期刊全文数据库、万方数据库和中国生物医学文献数据库。检索时限均为各数据库建库至2017年3月31日。同时手工检索rTMS及ECT治疗抑郁症疗效相关Meta分析的参考文献。

2．文献选择：

纳入标准：（1）受试者为抑郁症患者，诊断系统包括DSM及中国精神障碍分类与诊断标准；（2）无ECT及rTMS治疗禁忌证；（3）试验设计为随机对照试验；（4）统一采用HDRS评价治疗效果，并至少提供下述指标中的1种：①治疗有效例数，即HDRS治疗前后的减分率≥50%的病例数；②治疗结束后的HDRS评分；③临床缓解例数，即治疗后HDRS评分≤8分^[10,12]的病例数；④失访病例数；（5）语种为中英文。排除标准：（1）动物实验及基础类研究、综述、病例报告、重复发表的研究；（2）有明显缺陷的文章，如文章作者仅1位、随机方法错误、数据前后矛盾或与实际不符；（3）无法获及全文的研究。

二、方法

1．文献筛选与质量评价：

由2名研究人员（第一作者和第二作者）独立提取纳入研究资料，对有分歧而不能确定是否纳入的研究通过讨论或与通信作者协商决定。采用Cochrane Handbook提供的方法对纳入的随机对照试验进行系统评价，评价内容包括:（1）随机方法（充分、不清楚、不充分）；（2）分配隐藏（充分、不清楚、不充分）；（3）是否采用盲法评价；（4）失访情况及是否采用意向性分析。

2．统计学处理：

使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用卡方检验对纳入研究进行异质性检验，无异质性（P>0.05且I²<50%）的研究结果采用固定效应模型进行meta分析；反之则采用随机效应模型。对失访病例采用保守转归计算处理，即假定失访患者对治疗均无应答。疗效效应量采用区间估计和假设检验，计数资料采用比值比(odds>OR)表示，计量资料采用均数差(mean difference，MD)表示，并报告其95%CI。以P0.05为差异有统计学意义。敏感性分析以逐篇文献排除的方式进行，同时也进行了亚组分析。对纳入文献可能产生的发表偏倚，采用漏斗图进行评定。

结果

一、检索结果

初检文献644篇，通过阅读文题、摘要及剔重后得到33篇，其中超过8篇中文对照研究，因随机方法、试验设计等方面存在缺陷，未予纳入；另有2篇研究的原始数据相同^[12,13]，故只纳入其中1篇；最终纳入14篇文献^{[10,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24]}。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

14篇文献中，3篇为中文，11篇为英文，包括671例患者，其中rTMS组338例、ECT组333例。纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的rTMS及ECT相关治疗参数见表2。

按照Cochrane Handbook评价随机对照试验的方法，其中7项研究提到使用何种随机方法，4项研究做到充分的分配隐藏，8项研究采用单盲法（因不同治疗措施无法对患者施行盲法，但在HDRS评分时可以实现），所有纳入文献均报道了失访病例情况并进行了意向性分析。其中未明确提到的均视为'不清楚'。

二、Meta分析结果

1．治疗有效率比较：

有8项研究提供治疗有效病例数。各试验间无统计学异质性（P>0.05，I²= 44%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示rTMS与ECT差异无统计学意义（OR=0.71，95%CI：0.46~1.10，P>0.05）,见图2。根据抑郁症不同特点，分别比较各亚组有效率情况，结果显示对伴有精神病性症状的抑郁症，ECT疗效优于rTMS，差异有统计学意义（OR=0.27，95%CI：0.12~0.60，P0.05），见图3。而对TRD、双相抑郁者或单相抑郁者，二者疗效差异均无统计学意义。对未服或基本未服抗抑郁药治疗者，二者疗效差异亦无统计学意义。排除rTMS使用日均刺激频数≤800次/d者，结果显示二者疗效差异无统计学意义。

rTMS为重复经颅磁刺激；ECT为电休克治疗

图2 rTMS与ECT治疗抑郁症有效率的Meta分析森林图

rTMS为重复经颅磁刺激；ECT为电休克治疗

图3 rTMS与ECT治疗伴精神病性症状抑郁症有效率的Meta分析森林图

2．治疗后HDRS评分比较：

共12项研究报道了HDRS评分，其中有2项研究^[14,18]的治疗前HDRS基线评分ECT组显著高于rTMS组，其他研究治疗前2组基线评分差异均无统计学意义。各试验间有统计学异质性（P0.05，I²= 59%），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示ECT治疗后的HDRS评分低于rTMS，差异有统计学意义（MD=2.04，95%CI：0.58~3.50，P0.05），见图4。

图4 rTMS与ECT治疗抑郁症后HDRS评分的Meta分析

3．缓解率比较：

共6项研究报道缓解病例数，其中2项研究^[11,16]以治疗后HDRS评分≤7分作为缓解，其他4项研究均定义为≤8分。其中1项研究^[11]尚统计了治疗结束后4周的情况，因多数统计于治疗结束时（约4周）即开始统计，因此统一使用治疗结束时的数据。各试验间无统计学异质性（P>0.05，I²= 26%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示rTMS与ECT差异无统计学意义（OR=0.67，95%CI：0.39~1.15，P>0.05），见图5。

图5 rTMS与ECT治疗抑郁症缓解率的Meta分析森林图

4．失访率比较：

有8项研究报道失访病例情况，其他6项研究均无失访病例。各试验间无统计学异质性（P>0.05，I²= 0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示rTMS与ECT差异无统计学意义（OR=0.48，95%CI：0.23~1.01，P>0.05），见图6。

图6 rTMS与ECT治疗抑郁症失访率的Meta分析森林图

三、敏感性分析

在比较治疗后HDRS评分时，各研究间出现较大异质性，予逐一排除可能的异质性来源。首先，Hansen等^[15]研究rTMS使用1 Hz且定位于右侧，与其他研究差异较大，但剔除后发现仍然有异质性，且结果仍然是ECT治疗后的HDRS评分低于rTMS。其次，排除2项治疗前HDRS基线评分有显著差异的研究^[14,18]，异质性依然存在。最后在剔除王晓明等^[24]研究时发现异质性降低（P0.05，I²=47%），见图7。

图7 rTMS与ECT治疗抑郁症敏感性分析森林图

讨论

Meta分析显示，rTMS与ECT治疗抑郁症的总有效率及缓解率等无显著差异，提示rTMS疗效与ECT相当。但ECT在减分方面优于rTMS，治疗伴有精神病性症状的抑郁症疗效也更好，Ren等^[25]的分析亦得出类似结论。失访率一定程度上可以反映患者对治疗的耐受程度，2种治疗方法在这方面无显著差异。上述结论与近期的1项同类分析^[9]稍有不同，其比较的rTMS与ECT总的疗效无差异，但有效率的累计概率（cumulative probabilities）ECT更高，作者认为ECT效果更好，但rTMS更为耐受，因此在有效性与可接受度方面rTMS更为平衡。值得一提的是，近期发表的1项回顾性研究（每组各150例）显示rTMS组有效率低于ECT组^[26]，同时有Meta分析显示ECT与SSRIs抗抑郁药一样，可以改变特定神经元活动，从而起到抗抑郁效应，但尚未发现rTMS改变特定神经元活动的有效证据^[27]。

对不同特点抑郁症行亚组分析显示，除对伴有精神病性症状的抑郁症存在疗效差异外，其他亚组分析均未发现明显差异。纳入的14项研究中，6项研究符合TRD定义（有2篇研究定义为足量使用1种抗抑郁药效果不佳^[19,21]而被排除在外），结果显示rTMS与ECT对TRD的疗效无明显差异，有别于文献报道的ECT对TRD更为有效^[28,29]。可能有2个方面的原因，一是对TRD定义不同，本研究采取了相对较为严格的定义；二是纳入的文献数量不同，本研究纳入了更多文献。相应的，二者在治疗非TRD方面亦无差异。实际上，要比较rTMS与ECT在抑郁症疗效上的差异，理想的做法是单一治疗，即不采用增效治疗，以免药物治疗对结果造成干扰。有4项研究按此进行，停药时间3~14 d，有效率比较未见明显差异。另外，2种治疗对单双相抑郁症的疗效也未见明显差异。本研究对所有失访病例数均进行分析，包括进入试验但未接受任何治疗者，结果显示rTMS组失访病例数少于ECT组，但无显著差异，间接提示尚无足够证据说明rTMS的耐受度更高。

总之，本研究显示ECT在HDRS减分上较rTMS有优势，且对伴有精神病性症状的抑郁症疗效更好。有文献报道，关于如何治疗伴有精神病性症状的抑郁症，尚缺乏足够证据，目前多数指南推荐的治疗方法是抗抑郁药联合抗精神病药或者ECT^[30,31]，本研究为选择ECT治疗伴神病性症状的抑郁症提供了循证依据。

本研究尚存在不足之处，首先纳入的14篇文献中，有文献未提供有效率和缓解率等指标，因而使得证据力度削弱。另外，虽然多数研究均报道了不良反应，包括治疗对认知方面的影响，但就像Kedzior等^[32]指出的一样，由于各研究评价标准不一，异质性太大，而不足以得出确切结论，因此我们未能对不良反应进行分析。最后，抑郁症容易复发，更应关注其长期结局；虽然有少数研究报道了长期随访结局，部分研究认为rTMS在长期随访结局方面与ECT无显著差异^[13,26]，但本研究只是对急性期治疗结局的评估，因此不适于用来评价长期随访结果，而后者尚需更多临床对照研究支持。