文章来源：中华精神科杂志, 2018,51(2) : 137-140
作者：朱玥 王华丽 于欣
中老年双相障碍（older-age bipolar disorder，OABD）患者在双相障碍患者中的比例高达25%，占精神疾病患者的绝对数量及比例不断增长[1]。预计至2030年，50%以上的美国双相障碍患者年龄将超过60岁[2]。既往许多研究中采用年龄≥60岁定义OABD，然而有关OABD缩短生命周期及增加医疗负担的数据不断累积，提示采用全生命周期视角在OABD临床服务及研究中的重要性。基于对起病年龄和病程的考虑，国际双相障碍协会OABD任务组推荐将OABD定义为年龄≥50岁的双相障碍[3]，因此本综述中OABD是指中年后期及老年期的双相障碍。尽管OABD患者频繁使用精神卫生服务并且与过早死亡相关[3]，但目前国际上关于OABD的研究仍相对匮乏，在北美以外区域尤其显著[4]。
一、流行病学特征
由于双相障碍疾病的复杂性、异质性以及研究方法学差异，不同研究中OABD患病率不同。流行病学研究显示OABD在社区中相对少见，时点患病率为0.1%~0.5%，估计终生患病率为0.5%~1.0%[5,6,7]，其中未包括双相障碍谱系内的所有患者。而临床机构的研究数据显示OABD相对常见，其占老年精神科门诊患者的6%以及老年住院患者的8%~10%[8]。其中，老年期躁狂在老年精神科住院患者中的总患病率为6%[9]。北美的研究显示，3%的护理院居住者以及17%的精神科急诊老年人患有双相障碍[8]。流行病学及大规模治疗研究显示，双相障碍患病率随年龄增长而降低，老年人口中双相障碍患病率约为年轻人口的1/3[8]，与精神分裂症的模式相似。然而，人口学改变及对双相障碍更多的关注也可能使求治的OABD患者数量增加，其中可能包括首次寻求治疗的个体。西澳大利亚的一项报道显示，65岁以后首次接触精神卫生服务的双相障碍个体比例由1980年的1%增加至1998年的11%[10]。1998年芬兰的一项报道显示，首次以双相障碍诊断入院的患者中20%发生于60岁以后。Depp和Jeste[8]对17项研究结果加权平均，发现约70%的OABD为女性，高于年轻成人中55%的估计值，与流行病学属地调查（epidemiologic catchment area）研究数据比较，OABD男女性别比率与中老年精神分裂症大致相似（女/男3∶1至2∶1），低于抑郁障碍（女/男3.5∶1）。
二、OABD临床特征
1．OABD与年轻成人双相障碍：
OABD现象学并未得到充分研究。目前已有的临床证据显示，OABD与年轻双相障碍患者（本综述中指年龄<50岁的双相障碍患者）临床特征仅存在较小差异，此种差异在住院患者中相比门诊患者更显著[11]。多数研究显示，OABD多见于抑郁极性占主导，较少出现精神病性症状[11,12,13,14]；躁狂发作减少或程度轻微，但因躁狂首次入院的频率可能高于年轻人[8]。OABD较常表现为双相Ⅱ型、首次发作为抑郁极性，并且可能有过紧张症、精神病性症状及忧郁特征的终生病史[12]。OABD起病年龄晚且躯体共病较多，而年轻双相障碍患者以非典型抑郁为特征[12]，共病物质滥用较多见[8]。国内早期相关研究显示，OABD患者中心境高涨、性欲亢进等症状频率减低，而焦虑、躯体化、疑病以及敌意破坏性、假性痴呆和谵妄表现较多见。而另有研究显示，年龄与抑郁或情绪高涨的症状表现无显著关联。一项前瞻性研究显示，OABD躁狂患者首次抑郁发作至躁狂发作的潜隐期较年轻患者长（17年与3年），首次躁狂发作前经历3次或更多次抑郁发作。上述研究提示OABD可能是不同于年轻成人双相障碍的疾病实体[14]。
2．早发OABD与晚发OABD：
OABD根据首次躁狂发作年龄不同可划分为早发OABD及晚发OABD。目前学界尚未建立统一的早发和晚发双相障碍的固定界值，既往多数研究采用首次躁狂或轻躁狂发作年龄≥50岁作为分界，近期研究则按照更广泛的生命周期考虑划分起病年龄。据估计5%~10%的双相障碍患者首次躁狂或轻躁狂发作年龄≥50岁[6, 8]，躁狂平均起病年龄为56.4岁[8]。与年轻患者相比，OABD患者更多见于40岁以后首次疾病发作[12]。2003年Leboyer团队提出双相障碍Ⅰ型存在由起病年龄定义的早发、中间及晚发3个同质性亚组，平均起病年龄分别为17.4、25.1及40.4岁；2010年Balanza-Martinez等进一步验证了早发及中间组更适于合并为同一亚组。综上所述，尽管早、晚发双相障碍界值年龄的确定受已有文献方法学限制，国际双相障碍协会OABD任务组基于新的证据推荐未来研究以≥40岁作为早、晚发分界值，这将有助于全面了解晚发OABD[3]。
既往研究中比较早发与晚发OABD的临床特征，仅发现较小差异。Depp和Jeste[8]总结12项早、晚发双相障碍的比较研究，发现晚发OABD中躯体及神经系统共病多见，早发OABD具有高家族性比率，而两者性别比率等同。晚发OABD以双相Ⅱ型为主，确诊较早[13]，躁狂症状表现少且严重程度较轻，有易激惹而非情绪高涨倾向[15]；更多见快速循环病程以及更少出现自杀企图[16]。早发OABD则更常见抑郁或混合发作及物质使用[10, 17]。在首次接触精神卫生服务的晚发OABD患者中，丹麦国家数据显示伴精神病性症状的重度抑郁发作更多见[11]；西澳大利亚官方大数据则提示器质性精神障碍诊断更常见[10]，但2002年Cassidy等的研究发现并非如此。起病年龄可能对双相障碍患者低认知负荷下的前额皮质激活无影响[18]。有关起病年龄对精神病性特征的影响效应因研究较少而无法证实。
三、OABD的诊断及识别
OABD中的躁狂既可能是复发躁狂、新发躁狂或分裂情感障碍等原发躁狂，也可能是继发躁狂。OABD共患躯体疾病将增加其基于临床表现的诊断难度，鉴别诊断除考虑心境障碍及重性精神疾病的可能，还应考虑某特定躯体原因所致的继发躁狂，以及谵妄、痴呆（激越或脱抑制）的可能[14,17]。2005年Sobow等报道双相障碍误诊率为48%~69%，其中老年双相抑郁误诊率高达54%，主要被误诊为复发抑郁。2010年Ruggero等对首次住院精神疾病患者随访10年发现，仅50.3%的患者稳定保持DSM-Ⅳ中双相障碍的诊断。2005年Kessing等采用ICD-10诊断标准的随访研究提示，双相障碍的诊断分类错误可能随患者年龄增长而递减，但OABD中仍有大量误诊。国内小样本回顾性研究显示，老年期双相Ⅱ型患者的误诊率为78.5%[19]，而双相障碍的延迟诊断与更差的疾病结局有关。
目前尚无特定用于OABD的诊断及识别工具，相关研究数量有限。国内研究提示，综合医院心理门诊采用MDQ[20]及中文版HCL-32[21]有助于OABD的临床筛查。最近一项关于OABD评估工具的系统综述显示，在临床评估及诊断方面，多数OABD研究采用的症状量表一致性低，低频使用（半）定式临床访谈诊断工具，极少使用心境图（mood chart）或相似技术评估患者既往病程[4]。基于平衡临床实践中需求与负担的考虑，使用杨氏躁狂量表、HAMD及PANSS等标准化心境症状量表系统评估当前OABD症状，并在条件许可时运用心境图及MINI等工具评估既往病程或诊断，或可有助于提高OABD的诊断和识别率，为今后大规模协作收集OABD数据提供可能性，最终改善OABD患者的结局。
四、OABD的治疗
老龄化伴随的药物耐受性及药代动力学改变，躯体共病相关的多重用药及药物相互作用，以及老年患者的功能和认知局限，限制了OABD的治疗选择及治疗反应。临床医生必须在充分考虑医疗负担及不良反应最小化的基础上做出治疗选择。然而OABD的循证治疗依据至今仍相当匮乏，除一项最新发表的随机对照试验之外[22]，OABD中尚无大规模、前瞻性、对照的药物研究。
OABD患者中多重用药情况极为常见，OABD患者因耐受性有限导致症状控制困难，随后可能出现的依从性差及不良反应等高风险值得关注。加拿大一项人群横断面研究显示，精神科出院30 d内的OABD患者平均使用2.65种精神科药物，其中81.5%使用≥2种精神科药物，8.9%正在使用≥2种第2代抗精神病药[23]。这一结果与欧洲双相躁狂纵向评估及药物研究中79.9%的多重用药比率相似[24]，略高于双相障碍系统治疗增强计划（STEP-BD）研究中'痊愈'状态OABD患者平均服用2.06种精神科药物[25]。然而，STEP-BD研究中42.1% OABD患者能够耐受并通过锂盐单药治疗达痊愈[25]，提示OABD患者中并非必须联合使用多种药物；最新发表的GERI-BD研究结果也显示，采用保守的心境稳定剂血药浓度目标获得较高有效率及治愈率的同时，仅少于20%患者需要联用抗精神病药治疗[22]。
欧美大规模观察性研究提供了年龄及起病年龄效应相关的治疗差异数据。加拿大的一项研究中OABD出院患者最常处方的药物是第2代抗精神病药（75.3%）、苯二氮/佐匹克隆（42.3%）及抗抑郁剂（38.5%）,而丙戊酸钠（35.4%）和锂盐（23.4%）使用频率相对较低[23]。欧洲的一项研究中OABD用药频率与之相似，其中抗惊厥药处方量是锂盐的2倍[24]。与年轻成人患者相比，OABD患者更少使用锂盐及第2代抗精神病药，更多接受抗抑郁剂及其他合并用药治疗[24]；'痊愈'状态OABD患者使用锂盐、丙戊酸盐及利培酮的平均处方日剂量也显著减低[25]。晚发OABD与早发OABD药物处方模式的比较差异无统计学意义[24]。
OABD治疗相关数据提示，部分处方操作与指南[26]治疗原则不符，仅1.4% OABD使用锂盐单药治疗，而4.4%及15.7%使用抗抑郁剂或第2代抗精神病药单药治疗，33.1%锂盐使用者同时服用导致锂盐水平升高的药物[23]；然而抗抑郁剂单药治疗将导致转躁风险升高，第2代抗精神病药单药治疗对于预防和治疗双相抑郁效能有限，并且可能导致代谢异常及心源性猝死[27]。目前缺乏足够循证依据支持丙戊酸盐比锂盐具有更好耐受性和效能，最新随机对照研究[22]支持指南中推荐应当更多使用锂盐治疗，然而临床实践中OABD中锂盐的使用却显著下降，处方模式转向支持丙戊酸盐[28]。近期一项回顾性研究显示使用锂盐超过3年的老年患者与慢性肾病风险增加相关[29]，但由于缺乏某些混杂因素的明确信息，这一结论仍需进一步验证。鉴于锂盐的潜在神经保护及预防自杀效应可能对老年患者尤为适用，OABD治疗中锂盐的低频使用及具有争议的处方操作值得关注，但还需进一步提供OABD患者对锂盐治疗的耐受性及有效性数据，并且评估其与患者临床结局的相关性。与上述经典心境稳定剂相比，拉莫三嗪及部分第2代抗精神病药（喹硫平、鲁拉西酮）使用信息的临床数据更为有限[3]。
目前OABD非药物途径治疗的证据基础薄弱。至今尚无OABD特定的心理社会对照研究，心理社会干预文献多数由混合年龄的研究外推而来。2009年Bartels等基于患其他严重精神疾病老年患者的研究显示，心理社会干预对健康和功能恢复具有潜在积极效应。ECT对老年期急性抑郁发作的治疗总体安全有效[30]，但系统数据较少，而ECT抗躁狂效能和长期疗效等需要进一步研究。双相障碍的新兴治疗途径和靶向已经引起了研究者的关注，如以免疫失调、氧化应激以及线粒体功能紊乱等生物机制为靶向的治疗。
五、OABD的病程及结局
1．病程：
OABD病程具有较大的异质性，一些患者可能在40岁前已有明确的躁狂或轻躁狂发作[8]，一些可能在反复抑郁发作后转为躁狂，另一些则可能在50岁以后因脑血管事件导致首次躁狂发作。目前有关OABD临床病程的研究显示，OABD具有进展性病程，未来的复发风险随着既往复发次数增多（或发作持续时间延长，或疾病严重程度越重）而增加[31,32]；但因复发导致精神科住院的情形总体上随年龄增长而减少[33]，提示症状严重程度可能随时间推移而减弱。
2．结局：
在当前的OABD治疗设置下，OABD不同心境发作（躁狂、轻躁狂、抑郁或混合发作）的痊愈率相对恒定，不随发作次数增加而改变[34]。研究显示，依从性不良、合并物质使用及共患神经系统疾病可降低OABD对治疗的反应。其他影响功能结局的因素包括病前的心理社会水平、居住及职业状态[35]。
OABD短期治疗结局如达到缓解、痊愈或复燃的比率及所需时间与年轻患者相比无差异，但更多OABD（40%与23%）在更短时间内复发（平均早7周），提示维持治疗与OABD预后相关[24]。OABD远期结局研究显示，大多数有复发或残留症状，患者达痊愈或病程慢性化的几率均等。1995年Angst等对209例双相障碍住院患者队列随访研究40余年，至患者中位数年龄68岁，其中仅16%达痊愈（过去5年无发作)，26%过去5年无发作但功能受限，36%仍反复发作，16%呈现慢性病程，7%自杀身亡；平均经历10次发作，其中56%导致住院。对OABD随访5~7年的研究显示，老年队列痊愈率为78.5%（至少连续8周报告中度及以上情感症状少于2项），年轻队列中为66.8%[25]。较早研究中追踪OABD入院3~7年后的结局显示，单相及双相抑郁再住院率相近（30%~50%生存患者再次住院）；另有研究显示二者远期结局大致相似，但双相患者更难达痊愈。关于躁狂患者的结局报道并不一致，一项长期随访研究提示半数躁狂患者与单相抑郁患者的结局同样良好（但缺少当前诊断），而另一项研究则显示躁狂患者具有更高死亡率。OABD功能痊愈率可能远低于年轻患者[36]，两者快速循环的发病率及表现模式是否有差异尚不清楚。
与早发OABD相比，晚发OABD患者可能治疗反应较差并且有认知恶化的高风险，但也有报告晚发OABD患者可能随治疗进展更快痊愈及出院[24]。
3．自杀：
国际双相障碍协会自杀任务组近期发表的荟萃分析显示，早年起病与自杀企图显著相关[37]。我国台湾一项针对双相障碍患者的全生命周期自杀研究显示，发病后7~12年、年龄35岁以下的双相障碍患者自杀死亡风险最高[38]，提示OABD与降低的自杀死亡风险相关。一项回顾性队列研究中对住院的老年躁狂及抑郁患者随访超过6年，发现老年躁狂患者死亡率显著高于抑郁患者，但OABD中未发现自杀病例，提示OABD自杀风险较低。2002年Angst等对住院心境障碍患者随访34~38年，发现接受精神科药物（包括抗抑郁剂、神经阻滞剂或锂盐）治疗的患者自杀死亡率显著降低，而这部分患者的病情相比未治疗患者更严重，提示运用抗抑郁剂及情感稳定剂可减少OABD患者的自杀企图[39]。
六、结论及未来方向
OABD患者数量不断增长意味着不能再将其概念化为'特殊人群'，源自不同年龄人群的治疗经验已无法简单外推至OABD。迄今为止，尽管已有研究显示早发OABD和晚发OABD存在一些差异（如现象学、治疗反应），但晚发OABD是否为独特亚型尚无定论；OABD的诊断识别不能令人满意；治疗方面目前尚无OABD特定的治疗指南，多数已发布指南中无独立的OABD章节，均是亟待解决的问题，而锂盐的低频使用趋势也值得关注。国内OABD研究严重匮乏，流行病学数据仍空缺，已有的大型OABD结局研究均来自欧美。以上是精神科医师面临的挑战，而探索OABD的表现及演变、药物治疗的长期效应具有广泛的意义。国际双相障碍协会推荐以≥50岁定义OABD，为今后研究人群的纳入确立了统一方案。未来OABD临床研究可考虑从以下方面进行：多方合作开展大样本流行病学调查；开展设计精细并具有足够效能的OABD治疗干预研究（包括非药物治疗途径），强调有关锂盐的规范使用，并通过治疗指南反映研究发现；通过多中心网络建立临床大样本数据库，使用统一方案长程随访OABD患者，全面追踪患者病程及功能结局，并强调社区功能复原的预测因素，为双相障碍诊断、治疗提供高质量的循证证据，以指导临床医生增进对OABD的理解及优化管理。
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