文章来源：中华精神科杂志2019,52(4):279-282
作者：刘海霞 李西荣 李晓靖 Ruihua Hou 张向阳 陆艺 刘传新
烟草危害是当今世界最严重的公共卫生问题之一。吸烟与恶性肿瘤、心血管疾病等多种疾病相关，且戒除困难。rTMS是一种无创神经调控技术，具有治疗吸烟的潜在价值。我们检索了Pubmed、Cochrane databases和万方数据库，最终纳入14个符合入组标准的临床研究，分析rTMS治疗吸烟的临床疗效及其可能机制，发现左侧前额叶背外侧皮质（DLPFC）高频（10 Hz）rTMS对治疗吸烟有临床疗效，并推测这一效应可能与高频rTMS影响大脑奖赏环路功能活动相关。然而，现存研究存在诸多不足，不能为rTMS治疗吸烟提供充分的科学依据，该领域的进一步深入研究对于吸烟治疗有重要意义。
WHO将烟草危害列为当今世界最严重的公共卫生问题之一。有研究表明吸烟是肺癌、慢性呼吸系统疾病、冠心病、脑卒中等多种疾病发生、发展的重要危险因素[1]。目前，我国吸烟人数超过3.5亿，居世界各国之首，人群中遭受被动吸烟危害者达5.4亿，其中1.8亿为15岁以下儿童[2]；每年死于吸烟相关疾病的人数约为100万，因被动吸烟导致死亡的人数超过10万[3]。张梅等[4]纳入98 712人的全国性流行病学调查显示，我国18岁及以上居民吸烟率为28.3%（男53.3%，女2.5%），其中88.3%的男性每日吸烟，且日均吸烟量达（17.8±9.3）支。杨功焕等[5]纳入16 407人的流行病学调查发现，人群吸烟率为35.8%（男66.0%，女3.1%），其中15~24岁青少年人群吸烟率上升最快。如果目前严重的吸烟情况不加以控制，到2025年我国每年死于吸烟的人数将达200万[6]。
戒烟是减少吸烟相关死亡的最有效途径。但张梅等[4]调查发现男性吸烟者戒烟率为14.8%，而成功率仅为10.7%；18~24岁男性计划戒烟率最高（50.5%），但成功率最低（7.l%）。目前戒烟的方法主要有药物替代治疗、行为干预、心理治疗等，但这些疗法成功率不高[7]。造成这种现象的重要原因之一是烟草中含有的成瘾物质尼古丁容易使吸烟者对烟草产生依赖。
Barker等[8]报道rTMS技术是基于电磁场理论的无创脑神经刺激技术，通过改变大脑皮质的感应电流来改变大脑皮质神经元的动作电位，进而影响脑内物质代谢及神经电生理活动水平，从而调节大脑功能，具有深部脑刺激、无创伤和不良反应少等优点。目前，rTMS已被推荐用于多种精神疾病，如抑郁症、精神分裂症、失眠等的治疗。近几年，rTMS在吸烟治疗中的研究逐渐受到关注，并表现出较大潜在临床应用价值。但rTMS治疗物质成瘾仍处于研究阶段，尚缺乏大型多中心临床研究，在rTMS临床应用指南中仅得到C级（可能有效）推荐[9]。我们检索了1985年1月1日至2017年12月31日在Pubmed、Cochrane databases和万方数据库公开发表的文献，英文检索词为rTMS、repetitive transcranial magnetic stimulation、smoke、smoking、cigarette、tobacco和nicotine，中文检索词为rTMS、重复经颅磁刺激、吸烟、尼古丁；最终纳入14个rTMS治疗吸烟的临床研究，并基于此进行综述，以期为rTMS应用于吸烟治疗提供科学依据。
一、rTMS对一般人群吸烟者的临床研究
针对一般人群吸烟者，rTMS治疗吸烟临床疗效的探索性研究始于2003年。Johann等[10]采用自身前后对照方法，纳入11例自愿接受治疗的吸烟者，发现rTMS治疗后显著降低被试烟草渴求水平。Eichhammer等[11]在随后研究中增加了rTMS治疗次数和观察指标，发现治疗后被试吸烟数量显著减少，但烟草渴求水平并无明显降低，研究者分析样本量小可能导致难以检测出烟草渴求水平的变化，但该团队未再做进一步深入研究。
2009年，在假设rTMS作用于前额叶背外侧皮质（DLPFC）破坏烟草渴求相关奖赏环路的基础上，有研究者针对rTMS治疗吸烟的随机对照研究显示该疗法降低被试者的吸烟数量、尼古丁依赖水平和图片刺激诱导的烟草渴求水平；但这些效果在10次rTMS治疗终止后趋于平缓，与对照组相比，6个月随访时治疗组吸烟数量无明显减少[12]，这提示高频rTMS作用于DLPFC能减少吸烟数量和降低尼古丁依赖程度。Li等[13]研究发现，单次高频rTMS刺激左侧DLPFC可显著降低吸烟者烟草渴求水平，并且该效应在尼古丁依赖性越高或日均吸烟数量越大的吸烟者中表现越明显。Rose等[14]采用自身前后对照研究探讨rTMS作用于额上回对烟草渴求的影响，在不同时间给予高频（10 Hz）、额上回，低频rTMS（1 Hz）、额上回以及低频rTMS（1 Hz）、运动皮质3种模式的rTMS刺激，发现额上回区域高频rTMS治疗后，'吸烟线索诱导'条件下患者烟草渴求升高，'中性线索诱导'条件下烟草渴求下降，无诱导条件下烟草渴求下降。因此该研究不能为高频rTMS作用于额上回治疗吸烟提供依据。
此后，研究者分别就不同频率rTMS作用于其他脑区的戒烟效果进行探索。Dinur-Klein等[15]纳入115例日均吸烟量超过20支，且既往戒烟治疗失败的吸烟者，探索高频、低频rTMS作用于双侧岛叶和前额皮质治疗戒烟的功效，发现10 Hz rTMS显著降低被试尼古丁依赖水平和吸烟量，治疗结束时戒烟率为44%，治疗后6个月的戒烟率33%，显著优于1 Hz治疗组和对照组。Trojak等[16]采用随机对照研究探讨rTMS合并尼古丁替代疗法治疗常规疗法戒烟失败者的临床功效，共纳入37例被试者，发现rTMS治疗在第2周时出现降低被试烟草渴求、提高戒烟率的效果，但该效果在第6周和第12周时表现不明显；加之该研究较高的脱落率（6周30%，12周35%），且完全不能排除脱落是由于复吸造成，因此rTMS治疗的长期效果可能更糟糕。
综合上述研究，我们认为高频rTMS具有潜在治疗尼古丁依赖的价值，并且左侧DLPFC的高频（10 Hz）rTMS刺激能降低吸烟者的烟草渴求水平，使其吸烟数量减少。
二、rTMS对精神分裂症吸烟者的临床研究
Tsoi等[17]研究发现精神分裂症患者的吸烟率大约是普通人群的3倍,但该群体戒烟率偏低，仅为普通人群戒烟率的20%，因此针对精神分裂症患者治疗吸烟的研究对于提高整体戒烟率意义重大。Wing等[18]在精神分裂症患者中开展应用rTMS戒烟的随机对照研究，纳入15例日均吸烟超过10支的患者，发现在治疗1周后，rTMS治疗组患者吸烟渴求明显下降，但这种影响在第2~4周时趋于平缓；而对照组烟草渴求明显上升，在20次rTMS治疗结束时两组戒烟率均无明显下降。Prikryl等[19]纳入35例男性精神分裂症吸烟患者的研究发现，治疗组较对照组早在治疗的第1周吸烟量即明显减少，并且吸烟数量的减少与精神分裂症症状和抑郁症状无相关性。因而我们推断，精神分裂症患者烟草渴求和吸烟量的变化在rTMS治疗第1周时最为敏感。
在左侧DLPFC高频rTMS治疗精神分裂症患者吸烟的疗效方面。樊园媛等[20]研究发现10 Hz rTMS能减少该类患者的日均吸烟量和尼古丁依赖程度，并提高戒烟率。黄婉立等[21]发现10 Hz rTMS治疗能降低精神分裂症患者的日均吸烟数量。杜群丽等[22]研究证实了左侧DLPFC的10 Hz rTMS治疗能减少该类吸烟者的日均吸烟数量，并降低其烟草依赖程度。
上述研究对于精神分裂症患者的综合治疗具有重要意义，并且除了治疗吸烟的潜在临床价值，rTMS治疗对于改善精神分裂症患者症状的疗效也逐渐得到医学界的关注和肯定。有研究发现，DLPFC高频rTMS能改善精神分裂症患者的阴性症状[23,24]；另有研究发现，左颞顶区低频rTMS对精神分裂症听幻觉等阳性症状有效[25]。
三、rTMS治疗吸烟的机制探索
近年来的研究提示DLPFC可能与rTMS治疗吸烟的临床疗效相关[12,13]，因此针对rTMS治疗吸烟的机制研究也多集中于该区域的功能变化。DLPFC是前庭回路的重要组成，有研究发现其皮质功能在物质依赖者中被抑制[26]，即DLPFC皮质功能受抑制可能参与了烟草依赖的形成，而激活相应的皮质功能可使烟草依赖者的烟草渴求水平降低，从而减少吸烟行为。
Pripfl等[27]纳入14例吸烟者探讨rTMS降低烟草渴求的神经机制，发现左侧DLPFC高频rTMS可降低短期戒烟者的尼古丁渴求，并根据脑电图δ波功率变化分析该效应可能是通过调节大脑多巴胺能奖赏系统功能实现的。Li等[28]纳入11例未经治疗吸烟者，通过fMRI探讨10 Hz rTMS单次作用于左侧DLPFC降低烟草渴求的功能影像学机制，发现该方法可显著降低对侧眶内侧前额叶皮质和同侧伏隔核的活动，证明DLPFC区高频rTMS会导致大脑奖赏区域激活减少，从而发挥其降低烟草渴求的作用。另一项研究发现单次rTMS治疗能抑制对侧脑岛和丘脑活动，并显著降低从rTMS刺激部位到同侧眶内侧前额叶皮质的功能连接[29]，这可能与高频rTMS治疗降低烟草渴求有关。另有研究发现中脑（伏隔核）多巴胺能神经元在物质依赖者中活动受到抑制[30,31]，因此rTMS作用于DLPFC能激活皮质功能，增强多巴胺神经元活动，这从神经生物学角度对rTMS治疗吸烟作出了有益探索。
四、目前研究存在的局限性
尽管现有的研究已为rTMS治疗吸烟的临床疗效及机制做了有益探索，具有较高学术价值，但这些研究仍存在诸多不足。（1）大都样本量较小，降低了研究效能及其可推广价值。（2）研究设计不一，有的研究未设立对照组，仅采用自身前后对照研究设计，降低了临床疗效的可信度。（3）研究所采用的线圈、刺激部位、刺激频率、刺激强度、刺激数等参数设置各不相同。纳入综述的文献采用的刺激频率包括低频（1 Hz）和高频（10 Hz、20 Hz），刺激强度涵盖90%~120%的静息运动阈值，单次治疗的刺激数为360~3 000，总刺激数3 600~60 000；这些不同的参数设置导致不同研究间对比性降低。（4）研究结局指标及评估方法多样，降低了不同研究间横向的可比性。（5）随访时间短，大部分研究仅评估了rTMS治疗后的即时效应，未设置随访期或随访时间较短，难以为科学预测该疗法的长期效应提供充分科学依据。上述的诸多不足可能是造成这些研究结果可比性不佳，对临床实践贡献有限的重要原因。
五、研究展望
现有的研究为rTMS在吸烟治疗中降低烟草渴求、降低尼古丁依赖、减少吸烟数量、提高戒烟率等方面提供了初步证据，支持DLPFC可能是高频rTMS治疗吸烟的目标功能脑区这一结论，这也符合物质依赖大脑奖赏环路的相关神经生物学和功能影像学基本原理。因此，我们认为进一步的研究应包括但不限于：（1）采用标准化的方法定位目标脑区，延长刺激时间、增加刺激次数，以提高刺激的有效性，考虑主观（烟草渴求）和客观（烟草摄入）评估；（2）扩大样本量和设计多中心的随机对照研究，考虑延长随访时间，以评估rTMS调控的烟草渴求和神经变化随时间变化的情况；（3）增加神经生物学层面测量，以便对其治疗机制进行深入探索。总之，在戒烟治疗方法和效果局限的情况下，现有的文献支持rTMS作为一种神经调控技术治疗吸烟行为的临床价值，且其内在机制值得进一步深入研究，如果该技术能形成公认、一致、有效的治疗方案，将具有重大的临床和社会价值。
参考文献（略）
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