【精神药理专题笔谈】多巴胺与精神分裂症药物治疗机制研究进展

文章来源：中华精神科杂志,2019,52(4): 289-292

作者：齐安思 陆峥

摘要

精神分裂症与中枢多巴胺功能紊乱高度相关，绝大部分抗精神病药通过拮抗多巴胺D2受体改善症状。精神分裂症患者对多巴胺具有高反应性，且精神分裂症发病机制与中脑边缘系统关系密切，背侧纹状体的功能障碍可能是导致精神分裂症症状的首要因素。大部分抗精神病药针对中脑边缘系统的多巴胺通路，相比于第1代抗精神病药，非典型（第2代）抗精神病药显著降低锥体外系副反应，而新研发的抗精神病药具有更多的作用靶点和更精确的分子途径。抗精神病药对多巴胺D2/D3受体占有率与改善症状减轻药物不良反应有关，针对疾病的病理生理机制如何设计出更可靠有效的治疗药物，仍需进一步探索与研究。

神经网络连接模式决定了个体的精神心理健康状况，通过神经元之间连接的不断强化与削弱，动态调整神经网络结构，逐渐实现人格的形成与发展。精神分裂症是一种影响全世界约1%人口的疾病^[1]，目前其疾病负担在精神障碍中居首位^[2]，抗精神病药作为其一线治疗，绝大部分药物作用于信号传递的下游阶段，以此影响神经网络的塑造。精神分裂症是一种异质性疾病，没有单个脑区功能障碍或神经递质改变可以解释整个疾病。精神分裂症的神经生化假说包括多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱等神经递质^[3]，其中多巴胺假说最为重要，多巴胺激动剂和兴奋剂可以诱发健康个体产生精神病性症状，同时也能使精神分裂症患者疾病恶化，且抗精神病药能影响多巴胺系统，因此根据药理学证据有理由认为，精神分裂症与中枢多巴胺功能紊乱高度相关。经典多巴胺假说认为前额叶的多巴胺功能降低导致精神分裂症阴性症状，而中脑边缘通路的多巴胺功能亢进则导致阳性症状^[4]。随着神经影像学等多种研究手段发展，近年研究逐渐倾向于认为，导致精神分裂症症状主要原因在于黑质纹状体区域多巴胺功能的紊乱。

一、多巴胺受体概述

中枢神经系统中的多巴胺活性由5种G蛋白偶联受体介导，这5种G蛋白可以归为两类：D1样受体（D1R和D5R）和D2样受体（D2R、D3R和D4R）^[5]。它们具有不同的转导信号、结合特征和生理效应。D1样受体主要与刺激性G蛋白偶联，增强腺苷酸环化酶活性，而D2样受体主要与抑制性G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶活性^[6]。D2样受体与神经精神疾病的病理生理机制最为相关^[6]。然而，绝大部分抗精神病药长期以来都被认为是多巴胺D2受体拮抗剂，也说明目前抗精神病药对于多巴胺D3受体和D4受体的亲和性较差^[7]。多巴胺作用于D2受体可弱化大脑皮质与纹状体的连接，而相应的抗精神病药，如舒必利、氟哌啶醇，可通过特异性拮抗D2受体的方式抑制这种弱化，抗精神病药对D2受体的拮抗作用是改善症状的重要机制^[8]。D2受体对内源性多巴胺具有两种不同的亲和状态，包括D2高亲和受体与D2低亲和受体，已有人体正电子发射断层成像（PET）研究证实，虽然精神分裂症患者大脑中多巴胺D2受体数量与健康人无显著差异，但壳核中D2高亲和受体比例显著增多^[9]。

D3受体的表达局限于纹状体和中脑边缘系统，包括用于调节注意力、记忆、情绪、动机和奖励的神经网络回路。D3受体对多巴胺表现出持续的高亲和力，因此其数量或功能的微小变化就可能导致对突触传递的显著影响^[10]。

近年来，大量研究利用PET技术评价各种抗精神病药对于多巴胺D2和D3受体的占有率，以期阐明D2和D3受体在疾病发病机制中的作用，并讨论抗精神病药与D2或D3受体相互作用的治疗潜力^[11,12]。

二、精神分裂症与多巴胺系统

精神分裂症患者对多巴胺具有高反应性^[12]，具有促进突触前膜多巴胺释放或突触间隙多巴胺含量增多的药物，如安非他命和左旋多巴，都可以加剧精神分裂症患者的精神病性症状，并且对于健康人，高剂量重复给药也会诱导其产生相似症状^[13]。神经影像学研究表明，苯丙胺诱导的多巴胺释放可增加纹状体的体积，并且体积增大的幅度与精神分裂症患者幻觉和妄想的精神病症状恶化呈正相关^[14,15]。

经典假说中精神分裂症发病机制与中脑边缘系统关系密切^[16]。研究显示，部分局限于边缘区域异常放电的癫痫患者，其发作时症状与精神分裂症的症状相似^[17]。还有人指出，中脑边缘系统部位的肿瘤患者亦有可能被诊断为精神分裂症^[18]。近年来，多项PET研究证明，精神分裂症患者与健康人群相比，多巴胺变化最显著的区域应定位于背侧纹状体^[19]。在精神病高危人群中的研究也同样发现，与健康人群相比高危人群在纹状体区域内具有更高的多巴胺合成功能，但边缘区域的多巴胺合成能力却不具有统计学差异^[20,21]。功能磁共振成像研究也同样证实背侧纹状体激活程度与精神病性症状严重程度相关^[22]，同时弥散张量成像研究发现精神分裂症背外侧前额叶皮质与纹状体的解剖连接降低^[23]。

目前新的观点认为，背侧纹状体而非边缘纹状体的功能障碍是导致精神分裂症症状的首要因素。妄想的特征是伴随着坚定不移的错误信念，而背侧纹状体则有稳固习惯形成的作用^[24]，因此可以推测，伴随精神病发作时纹状体多巴胺能的高度活跃，更有可能导致习惯性的认知模式和僵化的思维形式，以及不寻常的思维内容。近期研究发现，外界刺激一旦与多巴胺能活动配对，就能保持引起多巴胺释放的能力，也就是说，环境刺激可以保持持续触发多巴胺活动的能力，并巩固患者坚定的妄想信念^[25]。

不仅背侧纹状体存在变化，精神分裂症患者海马同样存在过度活跃，且体积普遍小于健康人。动物实验证实，精神分裂症模型小鼠腹侧海马多巴胺神经元增加更多，同时放电更多，并且由于精神分裂症的多巴胺易感性，海马的过度活跃和节律紊乱可导致多巴胺的过度反应^[26,27]，引起症状的加重。

三、多巴胺D2/D3受体与抗精神病药作用机制

大部分抗精神病药针对中脑边缘系统的多巴胺通路，以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的第1代抗精神病药针对多巴胺D2受体，可以有效减少精神分裂症阳性症状，但也同时受到锥体外系副反应、高催乳素血症、认知损害等困扰，以氯氮平、利醅酮为主的第2代抗精神病药，也被称为非典型抗精神病药，其标志为5-羟色胺2A受体和多巴胺D2受体双重拮抗作用，与第1代相比显著降低了锥体外系副反应，但存在体重增加和代谢综合征的发生风险。同样被认为是非典型抗精神病药的阿立哌唑和依匹哌唑，药理机制为D2受体部分激动剂，即与患者内源性多巴胺竞争结合活性位点，产生D2受体拮抗作用，使得锥体外系副反应和高催乳素血症进一步减少，但易引起相对高水平的静坐不能，并且可能伴随着无法控制的病态冲动、赌博、暴饮暴食等行为。新一代具有新机制的抗精神病药也处于开发阶段，如zicronapine，Lu AF35700，RP5063和ITI-007等^[28]。ITI-007是一种小分子复合物，能同时作用于5-羟色胺、多巴胺和谷氨酸能神经递质，药理机制为强效5-羟色胺2A受体拮抗剂，且具有双重特性，可作为多巴胺突触后拮抗剂和突触前部分激动剂，且具有精确分子途径^[29]。

人体PET研究表明，氯氮平、奥氮平和利培酮在精神分裂症患者的脑中很少与D3受体结合^[30]。目前的药物治疗可有效改善阳性症状，包括幻觉和妄想，但对阴性症状，如快感缺乏、社交退缩、缺乏动力和认知功能障碍的改善有限。Simpson等^[31]的研究表明，对D3受体的拮抗作用可能与改善精神分裂症的阴性症状有关。无论是第1代还是第2代，大多数抗精神病药都只作用于D2受体，仅有少数药物如阿立哌唑、布南色林和卡利拉嗪，显示出部分D3受体激动剂的作用。相比于单纯作用于D2受体的拮抗药物，D2/D3受体部分激动剂在抗精神病作用的基础上，具有改善认知功能、锥体外系症状、迟发性运动障碍和代谢相关副作用的优势^[32]。

此外，中脑边缘多巴胺能通路受损可能是抑郁症的主要症状之一，已发现抑郁患者的杏仁核中D2/D3结合较高。中脑边缘多巴胺系统主要负责奖励机制，D3受体涉及药物相关的奖赏和药物摄入，物质依赖患者的D3受体表达增多^[33]。研究发现，背侧纹状体中D3受体的过表达会出现运动障碍，对D3受体的拮抗药物或许可以有效改善精神疾病患者情绪、物质依赖和运动障碍等多方面不适^[34]。

综上所述，多巴胺受体是抗精神病药的主要作用靶点，虽然目前药物主要作用靶点仍为D2受体，但D3受体在多种认知领域中及改善抗精神病药副反应方面具有广阔的应用前景，D2受体和D3受体共享的高序列同一性和同源性，选择性多巴胺受体的药物开发迄今为止仍具有高度挑战性和巨大价值。目前基本已经证实纹状体区域内多巴胺功能紊乱导致精神分裂症，并且越来越多的关于前驱期症状患者的研究表明纹状体的核心作用，然而精确的分子机制仍有待完全阐明，且针对多巴胺等神经递质紊乱我们该如何治疗和预防，针对疾病的病理生理机制如何设计出更可靠有效的治疗药物，仍需进一步探索与研究。

参考文献（略）