【综述】双相障碍与强迫症共病的研究进展

文章来源：中华精神科杂志,2019,52(6): 415-419

作者：于鲁璐 王学义

摘要

双相障碍与强迫症共病较为常见，近年来也有观点认为，双相障碍合并强迫症状可能是双相障碍的一种特殊亚型，这使本病的临床诊断与治疗更加复杂化。本文中就双相障碍与强迫症共病的流行病学、发病机制、临床特征及治疗方案进行综述，以期为临床早期诊断并采取整合治疗提供参考。

双相障碍（bipolar disorder，BD）共病较为常见，超过50%的双相障碍可合并另一种精神障碍，强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）是其中之一。关于双相障碍与强迫症共病的观点尚存争议，即双相障碍和强迫症症状同时出现时究竟是共病还是双相障碍的一种特殊亚型^[1]。无论是哪种情况，双相障碍合并强迫症状时都会使临床诊断与治疗复杂化，我们将对双相障碍合并强迫症有关研究进展进行综述。

一、流行病学

1995年，Krüger等^[2]首次就双相障碍与强迫症共病进行了一项较为系统的研究，发现双相Ⅰ型和双相Ⅱ型患者强迫症的发生率分别为35.0%和28.6%。随后越来越多的研究开始关注双相障碍与强迫症的共病问题。Amerio等^[3]发表的系统综述表明，双相障碍共病强迫症的终身患病率为11%~21%。这一数字远远超过强迫症在普通人群中的患病率。2018年1项双相障碍与焦虑障碍共病的Meta分析显示，双相障碍与强迫症的终身共病率为9.7%，现患共病率为9.9%^[4]。双相Ⅰ型和双相Ⅱ型与强迫症的终身共病率分别为8%和10%，现患共病率分别为8%和7%。在双相障碍缓解期，仍有35%~39%的患者存在强迫症状或符合强迫症的诊断标准^[5,6]。这可能与双相障碍发作期患者的强迫症状被掩盖有关，以至于缓解期双相障碍与强迫症的共病率反而升高。此外，儿童和青少年双相障碍与强迫症的共病率高于成人。Joshi等^[7]采用DSM-Ⅲ-R作为诊断标准，纳入6~17岁双相障碍患者82例，强迫症患者125例，结果显示二者共病的发生率分别为21%和15%。Masi等^[8]纳入了429例7~18岁儿童双相障碍、强迫症或共病患者，随访4~9个月，结果显示在双相障碍和强迫症患者中，共病发生率分别为33.8%和34.2%。

在强迫症患者合并情感症状的研究中，也有类似的结果。2015年1项大样本队列研究显示，强迫症患者发生双相障碍的风险增加了13.7倍，其中在住院患者中这一风险可增加至21倍^[9]。确诊强迫症的患者较未诊断强迫症的患者未来确诊为双相障碍的风险增加11.6倍，两种诊断平均间隔时间为2.7年。研究者将抗抑郁药作为控制变量后，这一风险并无明显变化，提示首次诊断为强迫症的患者罹患双相障碍风险增加并非由使用抗抑郁药所致^[9]。

二、发病机制

既往研究表明，无论是双相障碍还是强迫症，二者的遗传因素、神经生化和脑结构或功能均存在不同程度的异常，但关于双相障碍或强迫症共病的发病机制研究却相对较少。

Kieseppä等^[10]指出，双相障碍具有明显的家族聚集性，其遗传度可高达85%，而与强迫症共病的患者发生双相障碍的风险会进一步增加。Cederlöf等^[9]1969—2009年纳入了19 814例强迫症、58 336例精神分裂症、48 180例双相障碍以及精神分裂症谱系障碍14 904例进行研究，结果显示，强迫症先证者的一级、二级和三级亲属罹患双相障碍的风险均明显增加，其中一级亲属发生双相障碍的风险可增加1.7倍，提示遗传因素在双相障碍与强迫症发病中的重要作用。

双相障碍与强迫症均存在5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能降低，基于双相障碍患者5-HT转运体结合力异常的假设，Cannon等^[11]采用PET比较了未服药双相障碍患者与健康对照者脑内5-羟色胺转运体结合力的差异。亚组分析显示，与非共病者相比，双相障碍与强迫症共病者在岛叶、膝下扣带回、背侧扣带回5-羟色胺转运体结合力增加，提示5-HT系统参与了双相障碍与强迫症共病的发生。此外，谷氨酸受体拮抗剂托吡酯治疗双相障碍与强迫症共病患者优于安慰剂^[12]，为谷氨酸水平异常在双相障碍与强迫症发病中的作用提供了间接证据。

三、临床特征

与单纯双相障碍或强迫症相比，双相障碍与强迫症共病患者在发病年龄、起病形式、病程和临床症状等方面可能有其独特的临床特征，总体来说与双相障碍更相似，如发作性病程、阳性家族史等。在双相障碍与强迫症共病患者中，强迫症和双相障碍的发病年龄相近。而与单纯双相障碍患者相比，双相障碍与强迫症共病患者双相障碍的发病年龄较早^[13]。强迫症症状大多与首次心境障碍发作伴随出现。与强迫症常见的慢性持续性病程不同，双相障碍与强迫症共病患者的强迫症状往往具有与心境障碍发作相伴随的特点，2/3的患者在抑郁状态时强迫症状会加重^[13]，50%~70%的双相障碍与强迫症共病患者仅在抑郁发作时出现强迫症状^[3]。因此，发作性病程特点可能是检验双相障碍与强迫症共病的关键因素^[14]。

Timpano等^[15]采用耶鲁-布朗强迫量表（Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale，Y-BOCS）评价单纯强迫症及共病双相障碍患者的强迫症状，结果显示双相障碍与强迫症共病患者强迫量表总分、强迫观念和强迫行为因子分均明显高于非共病患者，提示双相障碍与强迫症共病患者的强迫症状严重程度更高。从强迫症状的表现来看，双相障碍与强迫症共病患者与性、对称、攻击、宗教、污染和囤积有关的强迫观念，以及与检查、排序、重复仪式、洗涤有关的强迫行为可能较非共病患者更多见，但仍缺乏明确的特异性^[3,13]。在儿童和青少年共病患者中，与囤积有关的强迫观念和强迫行为明显多于非共病患者^[7]。精神分裂症与强迫症的共病研究提示，强迫症可能是精神病性症状发生的保护因素，双相障碍与强迫症共病患者的精神病性症状可能较非共病患者更少^[16]。

双相障碍与强迫症患者共病其他精神障碍也较常见。在强迫症患者中，合并双相障碍的患者共患3种以上其他轴Ⅰ精神障碍的发生率明显高于不伴有心境障碍的患者^[15]。在双相障碍与强迫症共病患者中，酒精使用障碍、物质使用障碍、惊恐障碍、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍和进食障碍的共患病率更高。双相障碍与强迫症共病患者心境障碍家族史明显多于强迫症家族史，其强迫症家族史阳性率也明显高于单纯强迫症患者^[16]。

自杀观念和自杀企图在双相障碍与强迫症患者中发生率可能更高^[17]，躁狂或抑郁发作频率也较多，但研究结果并不一致。其他临床特征如双相障碍亚型、首次心境障碍发作的类型、双相障碍发作持续时间等在共病或非共病患者中可能无明显差异^[5]。

四、治疗

（一）药物治疗

双相障碍与强迫症共病对临床治疗的选择提出了挑战，一方面SSRIs是治疗强迫症的一线药物，但这类药物可能诱发躁狂/轻躁狂发作，造成双相障碍的循环加快或发生自杀行为；另一方面，双相障碍治疗常用的第二代抗精神病药可能诱发强迫症状，因此给临床医生带来'两难选择' 。《中国双相障碍防治指南》中推荐第二代抗精神病药作为双相障碍与强迫症共病患者的一线治疗选择，而《中国强迫症防治指南》则建议对共病患者采用'序贯疗法' ，即首先确定需要治疗双相障碍的靶症状，以心境稳定剂为主，再根据强迫症的靶症状，权衡疗效和安全性，再考虑是否加用SSRIs。关于药物治疗双相障碍与强迫症的随机双盲对照试验较少，大多数是病例报告，且多采用多种药物联合治疗的方式。

1．抗精神病药物：

第二代抗精神病药治疗强迫症效果不一，常作为增效剂用于治疗难治性强迫症患者。Veale等^[18]对4种抗精神病药联合SSRIs或氯米帕明对难治性强迫症的疗效进行了Meta分析，结果显示奥氮平和喹硫平对强迫症状没有改善作用，而利培酮和阿立哌唑对难治性强迫症治疗有增效作用。1项为期12周的开放性研究显示，齐拉西酮80 mg/d与SSRIs联合治疗对难治性强迫症有部分疗效，17例完成随访的患者中仅有4例部分缓解，Y-BOCS减分率25%~34%^[19]。虽然有不少关于第二代抗精神病药诱发强迫症状的报道，但大多是在精神分裂症的治疗过程中出现，而在双相障碍患者中少见。无论是第一代还是第二代抗精神病药，目前尚无单药治疗强迫症的研究证据，在双相障碍与强迫症的共病治疗中，已有证据主要来自于第二代抗精神病药与其他药物联合治疗的病例报道，如喹硫平 锂盐^[20]、利培酮 丙戊酸钠^[21]、奥氮平 心境稳定剂^[22]、阿立哌唑 丙戊酸钠^[23]，但仍有待于大样本研究进一步证实。

2．心境稳定剂：

目前没有使用锂盐单药治疗双相障碍与强迫症有效的报道，即使在单纯强迫症患者中，锂盐作为辅助治疗也无增效作用^[24]。丙戊酸钠可以有效治疗对SSRIs不能耐受的强迫症或氯氮平所致的强迫症状^[25]。有病例报告显示，双丙戊酸钠联合拉莫三嗪可以改善双相障碍Ⅱ型和强迫症共病患者的强迫症状，疗效可持续18个月。停用双丙戊酸钠后，患者的强迫症状再次出现，但再次加用该药物后强迫症状也随之改善^[26]。1项为期8周的双盲安慰剂对照研究结果显示，双丙戊酸盐可改善儿童自闭症谱系障碍的重复行为，为丙戊酸盐在双相障碍患者强迫症状治疗中的应用提供了部分依据^[27]。拉莫三嗪是双相障碍的一线治疗药物，亦有研究表明可用于强迫症的增效治疗^[28]，新近的1篇病例报告中报道了8例双相障碍患者在使用拉莫三嗪的过程中出现强迫症状，但作者同时指出这也可能是患者本身共病强迫症，而不是拉莫三嗪所诱发的^[29]。

3．抗抑郁药：

抗抑郁药特别是SSRIs是治疗强迫症的一线药物，在双相障碍与强迫症共病治疗中，仅有少数关于帕罗西汀、氯米帕明、艾司西酞普兰治疗的病例报道^[21]，但在随访过程中都出现了躁狂发作。因此，在这类患者中应用抗抑郁药必须联合心境稳定剂，且仅建议在双相抑郁发作时使用，并在使用过程中对患者的极相变化进行严密的监测^[3]。

4．其他药物：

在1项双盲安慰剂对照研究中，32例双相Ⅰ型躁狂发作合并强迫症状的患者被分为2组，所有患者均接受锂盐 奥氮平 氯硝西泮治疗，其中一组同时合并托吡酯，另一组合并安慰剂治疗，结果显示托吡酯组有52.9%的患者Y-BOCS减分率在35%以上，明显优于安慰剂组（12.5%）^[12]。该研究团队在随后的研究中换用美金刚作为辅助用药，联合锂盐 奥氮平 氯硝西泮治疗，结果显示美金刚组有78.94%的患者Y-BOCS减分率超过了34%，疗效优于安慰剂组^[30]。不过，这2项研究例数均相对较少，仍需大样本的研究进一步确定这两种药物的有效性。

（二）非药物治疗

1．心理治疗：

心理治疗在双相障碍治疗中越来越重要^[31]，2018年加拿大发布的双相障碍治疗指南中，心理健康教育被推荐为一线治疗，认知行为治疗、家庭聚焦治疗被推荐为二线治疗^[30]。在强迫症中，心理治疗的效果甚至比药物更有优势^[32]。在《中国强迫症防治指南》中，也将心理治疗置于与药物治疗并重的一线地位^[33]。来自美国双相障碍系统治疗增强计划（Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder，STEP-BD）的研究结果显示，共病焦虑的双相障碍患者往往需要更密集的心理治疗才能实现更好的疗效^[34]。因此，心理治疗仍是共病患者治疗的重要组成部分。

2．物理治疗：

电休克治疗（ECT）在双相障碍中的治疗效果较为肯定。在既往ECT治疗强迫症的病例报道中，超过70%的病例提示治疗有效^[35]，但目前尚缺乏等级较高的证据。2013年1项病例报道显示，ECT可以有效用于双相障碍与强迫症患者急性期和维持期治疗，使患者的强迫和心境症状完全缓解^[36]。重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）在双相躁狂、抑郁或混合状态中的治疗证据尚不充分^[37]，在强迫症的治疗中，有Meta分析显示rTMS可以降低强迫症患者Y-BOCS评分^[38]。2018年，FDA正式批准TMS用于强迫症的治疗^[39]，本次获得扩大适应证的TMS设备为Brainsway深部经颅磁刺激系统，与常用的'8'字形线圈不同，该设备采用的是'H'形线圈，从而实现对大脑深部核团的有效刺激。在双相障碍与强迫症患者的治疗中，其疗效仍需进一步证实。深部脑刺激治疗（deep brain stimulation，DBS）在双相抑郁和强迫症中的应用尚处于探索阶段^[40,41]，可能在未来将成为双相障碍与强迫症的有效治疗方法。

五、总结与展望

双相障碍与强迫症共病并不少见，有其独特的临床特征。与单纯强迫症患者相比，共病患者的整体社会功能较差，收入更低，失业率及精神科住院率更高，因此对这类人群的早期识别和早期综合治疗非常重要。双相障碍与强迫症共病为临床治疗带来新的挑战，考虑到双相障碍与强迫症共病或为双相障碍的一种特殊亚型，因此仍应以双相障碍治疗为主，坚持序贯治疗的原则。对于伴有难治性强迫症状的患者，可在严密监测下谨慎使用抗抑郁药。此外，心理治疗是不可或缺的选择。随着不断的探索，ECT、rTMS和DBS或将成为双相障碍与强迫症共病非药物治疗的主要方法。

参考文献（略）