阿普斯特/阿普米司特 (apremilast),一种首创的口服类的选择性磷酸二酯酶-4抑制剂( PDE4i),过去二十多年用于银屑病/银屑病关节炎治疗的首个口服新药。剂型为片剂,规格为10mg,20mg,30mg。本品全球首次获批是2013年于欧盟。
▲apremilast结构式
PDE4 是一种环磷酸腺苷( cAMP) 特异性 PDE,环一磷酸腺苷(cAMP)是调节炎症反应的关键性第二信使,通过调节促炎和抗炎介质的网络有助于维持稳态,cAMP 受细胞内磷酸二酯酶(PDE)调节,是将 cAMP 降解为 AMP 的唯一方式,因而增加促炎症介质的产生并减少抗炎介质的产生。PDEs依据氨基酸顺序同源性、对抑制剂敏感性和生物化学性质至少组成了11个酶家族。而 PDE4 家族内的每一个酶又以其降解的 cAMP 为靶目标并构成了4个亚型(PDE4A 到 PDE4D)这些酶位于脑内和免疫活性细胞如中性粒细胞、T 淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞。在这一群体内,PDE4家族(4-基因的酶)在降解炎症细胞以及内皮细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞的cAMP起着关键的作用。2003年3月,新基/Celgene在专利US2003187052中公开了apremilast及合成方法,该专利在2005年11月8日获得授权,授权号为US6962940 (B2),该专利在各个国家申请了其同族专利。相关专利:CN-102558022、CN-110423213、WO-00025777。
2018年,本品原研全球销售额为16.1亿美元。2019年8月26日,安进(Amgen,纳斯达克股票代码:AMGN)宣布与新基(Celgene,当时纳斯达克股票代码:CELG)达成协议,安进将以134亿美元现金收购新基的Otezla®(apremilast,阿普斯特/阿普米司特)的全球权益以及某些相关资产和负债。扣除预期未来现金税收益的22亿美元,当时交易价值的净值约112亿美元。
根据安进年2020财报,阿普斯特/阿普米司特在年2020度实现21.95亿美元的全球销售额;2021财年为22.49亿美元。
药融云数据,www.pharnexcloud.com
目前在美国获批的适应症有:1)适合光疗或全身治疗的中度至重度斑块型银屑病患者;2)患有活动性银屑病关节炎的成年患者;3)患有与白塞病相关口腔溃疡的成年患者。
药融云数据,www.pharnexcloud.com显示,欧泰乐®(阿普米司特片)于21年208月12日,获得中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于治疗符合接受光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成人患者。欧泰乐®是中国首个也是目前唯一一个获批用于斑块状银屑病治疗的口服磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。
两项关键性三期临床研究ESTEEM 1&2表明,阿普米司特治疗中重度斑块状银屑病患者16周时达到PASI(银屑病皮损面积和严重程度指数)75和PASI 50的患者比例分别为33.1%和55.5%,显著优于安慰剂;同时,阿普米司特显著改善患者指甲、头皮和掌跖等难治部位病变。三年长期随访结果显示,阿普米司特治疗银屑病安全性良好,未出现肝肾毒性与骨髓抑制等严重不良反应,未出现结核复发;常见的不良反应包括腹泻与恶心等,大部分是轻中度,且多可于1个月内缓解。
目前,我国约有650万银屑病患者,中重度患者约占57.3%。银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性的皮肤疾病,以角质形成细胞过度增殖引起瘙痒、鳞屑、红色斑块为主要症状。除了皮肤受累,银屑病还会侵犯其他系统从而造成并发症。而且,银屑病对患者生活质量造成不同程度的负面影响,国内外不少研究报告银屑病对生活质量的影响与疾病严重程度呈正相关。
2022年6月,复星医药与安进宣布,两款创新药物——欧泰乐®(阿普米司特片)和Parsabiv®在中国境内(不包括港澳台地区)的商业化授权许可先后达成合作。
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