Crizotinib (克里唑蒂尼&赛可瑞)的工艺路线及相关的反应类型

Crizotinib(克里唑蒂尼)，又名赛可瑞，是辉瑞公司研发的一种抗癌药物，它主要适用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或 ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。

赛可瑞的结构

工艺路线

上面路线是赛可瑞的工艺合成路线，所用到的部分反应条件及纯化方法与药化所用条件略有不同，不过反应类型都是一样的。下面我会结合药化方法对路线中所涉及的部分反应类型进行分析。

底物a上的羟基先做成OMs，然后再和4-碘吡唑(a-1)，在无机碱作用下进行SN2反应，得到中间体b.

药化实验室SN2反应常用的溶剂为极性非质子溶剂，一般为:DMF, DMSO, DMA, NMP等，有时也会用到其它的一些溶剂，如ACN, THF等。由于存在溶剂效应，这类溶剂一般会促进反应的进行。

部分类似碳氮键的构建方法如下:

中间体b在无水条件与异丙基氯化镁进行格氏试剂交换，然后再与甲氧基硼酸频哪醇酯反应生成中间体c.

格氏试剂的制备常用的方法有，1:底物+镁屑+引发剂；2:格氏试剂交换：底物+其它的格氏试剂(异丙基氯化镁，异丙基氯化镁 · 氯化锂等)。