只需12分钟：一种添加剂，室温下高效实现POCl3对杂环羟基的氯化

大学本科时期我们曾学习过苯环的取代基定位效应，按照不同基团对苯参与芳香亲电取代（S_EAr）反应速率及选择性的影响，可将其大体分为两类。苯环上修饰OH（形成苯酚）后上述转化更容易发生，且后续引入的基团主要位于其邻、对位，因而归属于第一类定位基。综合考量电子效应，OH为给电子取代基，能提高苯环的电子密度，对S_EAr过程更有利。与之相反，芳香亲核取代（S_NAr）则要求苯环具有一定的贫电子特性。在不修饰其他吸电子取代基的情况下，苯酚很难直接参与这类反应。

而当苯环换作吡啶、嘧啶、吡嗪等六元氮杂芳香环时，S_NAr反应便可相对顺利地进行。对应OH取代的结构在亲核卤化试剂的作用下可转化为卤代氮杂芳香烃，后者作为一类重要的药物中间体，通过进一步衍生化还能得到各种不同的生物活性骨架。常见的卤化试剂包括POCl₃/POBr₃、SOCl₂、(COCl)₂等，其中POCl₃应用颇为广泛，在医药研发领域的相关转化中也频繁出现。反应过程中氮杂芳香环的OH对POCl₃亲核取代形成氯代次磷酸酯活性中间体，产生的Cl^-再与之发生S_NAr得到氯化产物。

POCl₃参与OH取代吡啶氯化的反应机理

我们不妨来看两个例子，2000年，安进（Amgen）公司的Mark H. Norman博士等人在研究具有吡咯并嘧啶结构的神经肽Y5受体拮抗剂的构效关系（SAR）时报道了多种不同方法来合成此类化合物，其间需要将4位的OH转化为Cl原子，他们便选择POCl₃作为氯化试剂完成了相应的转化。神经肽Y5受体拮抗剂可有效控制食欲、调节人体能量摄入，对改善饮食性肥胖具有良好的效果。

不同取代基修饰的吡咯并嘧啶的合成（图片来源：参考资料[1]）

2005年，罗氏（Hoffmann-La Roche）公司的Terrence J. Connolly博士团队还设计了一条公斤量级α1肾上腺素受体拮抗剂RO3203546的合成路线。哌啶并嘧啶酮3可通过烯醇-酮互变异构转化为4-羟基嘧啶同样使用POCl₃将氯化得到中间体4，随后以吗啡啉作为氮亲核试剂与之反应形成胺化产物5，经后续转化得到目标产物。

α1肾上腺素受体拮抗剂RO3203546的合成（图片来源：参考资料[2]）

有相关合成经验的读者大概了解，POCl₃是一种无色发烟液体、酸性较强。从以上两项工作中也可以看到，将杂芳香烃的OH转化为Cl一般需在高温下进行，有时甚至还要选择无溶剂的体系，反应条件十分苛刻，后处理时也需格外小心。尽管这种氯化反应已经发展得较为成熟，但反应规模较大时操作难度也会大幅度提升，加之部分敏感的官能团在上述体系中难以兼容，人们也开始考虑借助更加温和的反应途径来解决这些问题。

之所以要将OH取代的杂芳香烃氯化后再进行其他衍生化，主要在于OH并不是一种良好的离去基团，换作Cl原子后底物参与S_NAr的反应活性才能进一步提高。有人另辟蹊径，发展了鏻鎓类缩合剂（如BOP、PyBOP、PyBroP），反应中无需使用POCl₃，可直接将杂芳香烃的OH胺化（见文末推荐阅读）。从反应机制上讲，这类P^V缩合剂与POCl₃扮演的角色十分相似，以PyBroP参与反应为例，其间会形成高活性的杂芳基鏻鎓中间体，随后氮亲核试剂对其S_NAr得到最终产物。

PyBroP作为缩合剂参与OH取代嘧啶胺化的反应机理（图片来源：参考资料[3]）

鏻鎓类缩合剂一经问世便得到不少人的密切关注。不过，也有人仍旧以POCl₃作为氯化试剂，设计了一种条件十分温和的方法实现杂芳香烃OH的氯化，接下来要介绍的内容便与之有关。2011年，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司的Sévrine Broxer博士等人在研究促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）受体1拮抗剂2改良的合成工艺时，仅在体系中加入一种添加剂，便能在室温下快速、高效实现其中OH取代杂芳香烃的氯化。相关工作发表在化学期刊Org. Process Res. Dev.上。

图片来源：参考资料[5]

CRF是一种由41个氨基酸组成的多肽类化合物，可直接作用于腺垂体的促肾上腺皮质激素分泌细胞，与人体的应激反应息息相关。下丘脑分泌过多的CRF会引发抑郁、焦虑等相关疾病，而阻断CRF受体1对治疗此类疾病具有一定的效果。彼时百时美施贵宝公司已发展了一类包含吡唑并1,3,5-三嗪结构的CRF受体1拮抗剂，并通过构效关系（SAR）研究筛选出候选药物2，用于进一步的临床研究。

包含吡唑并1,3,5-三嗪结构的CRF₁受体拮抗剂2（图片来源：参考资料[5]）

早期他们还设计了一条合成2及其类似物的路线，以6-甲氧基-3-溴-2-甲基吡啶（3）作为原料，转化为相应的芳香硼酸后与4-碘-3-甲基异噁唑（5）发生Suzuki-Miyaura偶联，随后相继构建吡唑、1,3,5-三嗪氮杂芳香环，并使用POCl₃将OH取代的1,3,5-三嗪氯化，得到的氯化产物11与手性的2-丁胺发生S_NAr反应便得到目标产物。但考虑到反应成本、效率等诸多因素，这种方法并不适合大规模的合成过程，因此需要对合成路线进行重新规划。

早期CRF₁受体拮抗剂2的合成路线（图片来源：参考资料[5]）

对于将1,3,5-三嗪的OH转化为Cl原子，Sévrine Broxer博士团队也意识到POCl₃参与反应的条件较为苛刻，用于大规模合成时存在一定的安全隐患。在不改变氯化试剂的情况下，降低体系温度的同时又不影响反应效率便成为优化合成工艺的关键。

他们首先在原始反应条件的基础上加入化学计量的苄基三丁基氯化铵（BTAC）作为添加剂，BTAC中的Cl^-可促进反应中形成的氯代次磷酸酯中间体的C-O键断裂，加速氯化过程进行。不过，BTAC在PhMe中的溶解性较差，导致反应呈两相状态，反应后会得到红色的乳浊液，必须使用硅胶过滤除去色素及不溶物。此外，反应过程中还伴随着一定量10的自缩合副产物，很难通过重结晶有效除去。随后，他们又使用MeCN作为混合溶剂，并降低BTAC的用量，此时体系呈均相，副产物也得到了一定程度的抑制，但仍旧只能以中等的收率获取目标产物。

BTAC、DABCO对POCl₃参与氯化反应的影响（图片来源：参考资料[5]）

10的自缩合副产物（图片来源：参考资料[5]）

Sévrine Broxer博士在查阅相关文献时发现，DABCO作为催化剂同样对氯化反应具有良好的促进作用。的确，体系中加入1 mol%的DABCO，室温下10便能以良好的收率转化为11，反应在1 h内便可完成。不过，此时又会引入新的副产物。下图展示了DABCO加速氯化过程的反应机制，其中一个N原子对氯代次磷酸酯中间体25亲核取代后形成氮鎓阳离子中间体26，Cl^-进一步参与S_NAr的同时还可能会对DABCO中铵阳离子的α位碳亲核进攻，由此得到开环产物24。

DABCO作为催化剂参与氯化时可能产生的副产物（图片来源：参考资料[5]）

为此，他们又考察了其他结构的三级胺，发现N-甲基吗啡啉（NMM）用作催化剂的反应效果最好。当催化剂的负载量为6 mol%时，反应能在12分钟内以几乎定量的转化率得到目标产物11。其用量降至0.5 mol%，氯化过程也可在1 h内完成。由于目标产物的纯度很高，反应后以NaOH水溶液除去过量的POCl₃，并加热至65 ℃使可溶性杂质溶解，随后体系冷却并进一步加水稀释便可实现产物的分离提纯。

不同结构的三级胺用作催化剂参与氯化反应的效果（图片来源：参考资料[5]）

相比于早期发展的氯化过程，改进的方法不仅能在温和的条件下高效实现OH取代1,3,5-三嗪的氯化，反应后也无需萃取、蒸馏、重结晶等繁琐的操作，大大提高了合成效率，同时也体现了选择不同的反应条件对大规模合成工艺的重要影响，值得大家借鉴学习。

不同的氯化反应条件对合成工艺的影响（图片来源：参考资料[5]）