芳基酯直接合成甲基酮，Merck高效方法

甲基酮，特别是芳香甲基酮是有机合成化学中非常重要的合成砌块，广泛用于杂环合成，羧酸合成，不饱和烯烃，卤代酮等的制备。由于其重要性，它的合成也是受到了化学家们的广泛研究。放眼看去，最简单的方法就是酯与甲基格氏试剂或甲基锂进行反应制备，然而，这类反应往往得到双烷基化副产物。想要从酯制备甲基酮，可以通过镍催化的方法实现（方法5），当然，我们可以使用经典的羧酸衍生物Weinreb酰胺与金属试剂反应进行制备（方法8）。除了羧酸衍生物，腈类化合物与格氏试剂反应通过控制当量和反应温度，也可以高效制备甲基酮（方法1）。提到甲基酮的制备，就不得不提卤代芳烃的钯催化偶联方法，比如方法2，3，4等都是合成中制备甲基酮的经典方法。另外一类制备甲基酮的经典反应当属烯烃的Wacker氧化，或者炔烃通过Lewis或Bronst酸的催化作用下制备甲基酮，这类反应应用也非常之广。

图片来源：有机合成路线自绘

考虑到芳香酯的易得性，使用它作为起始原料制备甲基酮肯定是有优势和吸引力的。今天，我们给大家介绍Merck化学家Patrick S. Fier等人最近在著名期刊Org. Lett.发表的文章（10.1021/acs.orglett.3c00992），使用廉价的烷基亚磺酸钠盐（CAS号：20277-69-4），在强碱LiHMDS的作用下与一系列芳香酯反应，高效制备芳香甲基酮，产率最高可达到87%。反应机理到底是通过类似于Weinreb酰胺机理，还是类似于Claisen机理，作者通过氘代实验得到的主要是二氘代的甲基酮，含量达到了89%；而单氘代和三氘代的含量均小于10%，这个结果充分证明了，反应的主要历程是类似于Claisen的机理。

图片来源：Org. Lett.

我们来看一看该反应体系的底物拓展，在这里选举了几个有代表性的例子，如下图所示。从下图可以看出，该反应体系底物普适性还是比较广泛的，当R2为甲基的时候，不管是R1的苯环上带有供电子基团还是拉电子基团，反应都能很好地进行，产率从中等到优秀。R2除了可以是甲基，也可以是乙基，反应的温度需要从80摄氏度升高到125摄氏度，时间也需要从3小时延长到6小时，相同的酯，乙基亚磺酸钠制备的乙基酮的产率稍低于甲基亚磺酸钠制备的甲基酮。

图片来源：有机合成路线自绘

该方法总体来说还是比较温和实用的，大家在实际工作中可以积极尝试。

有机合成路线

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